培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物治療晚期肺腺癌無癥狀腦轉(zhuǎn)移的近期療效分析

陳永國

棗莊礦業(yè)集團(tuán)滕南醫(yī)院藥劑科，山東濟(jì)寧 272000

晚期肺腺癌（NSCLC）的基礎(chǔ)化療法是手術(shù)+放化 療，極易發(fā)生無癥狀腦轉(zhuǎn)移（BM）。臨床常用藥為亞硝脲類等藥物，但是其不良反應(yīng)顯著，治療預(yù)后欠佳?，F(xiàn)階段，臨床并未發(fā)現(xiàn)治療NSCLC伴BM的理想藥物，主要原因是化療藥受藥物分子的親脂性有限，血腦屏障下腦部血流狀態(tài)和血腦屏障結(jié)構(gòu)等因素影響難以在腦脊液內(nèi)聚集成高濃度。為此，學(xué)者建議使用PEM，其對于葉酸代謝具有顯著的抑制效用，尤其對二氫葉酸還原酶等關(guān)鍵酶活性的抑制性強(qiáng)，可以阻止RNA等物質(zhì)的高效率合成，防止腫瘤繼續(xù)生長。用藥前，予以地塞米松治療可以激發(fā)P-糖蛋白（P-gp）等物質(zhì)表達(dá)，從而對腦轉(zhuǎn)移病灶產(chǎn)生效用[1]。而聯(lián)合于鉑類藥物可以增強(qiáng)化療功效，符合NSCLC的基本性治療原則。該研究方便選取2018年4月—2020年4月間來院治療的69例NSCLC伴BM患者，用于分析PEM+鉑類藥物的治療效用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院收治的69例NSCLC伴BM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)由MRI等明確診斷為NSCLC，而且病灶轉(zhuǎn)移至腦組織；符合保守治療相關(guān)性指征；年齡超18歲；肝腎等功能正常。排除指標(biāo)：伴神經(jīng)系統(tǒng)疾??；對藥物過敏；無法耐受化療；生存期短于6個月。男/女=40/29；年齡40～79歲，平均年齡（58.62±1.76）歲；腦轉(zhuǎn)移病灶1～5個，平均（2.86±0.77）個。

1.2 方法

注射用培美曲塞二鈉（PEM，國藥準(zhǔn)字H20093996）的用法為第1天，濃度值500 mg/m2，溶于生理鹽水后實(shí)行靜脈給藥。鉑類藥順鉑（國藥準(zhǔn)字H20046375）的濃度值是25 mg/m2，靜脈注射時間為第1～3天。也可在第1天開始用卡鉑（國藥準(zhǔn)字H20020180），濃度值同上，3周為1個周期，共4個周期。PEM治療前1 d。治療日和次日口服2次地塞米松（國藥準(zhǔn)字H20053958），4mg/次。用藥期間口服維生素B12（國藥準(zhǔn)字H13020750）與葉酸（國藥準(zhǔn)字H20093829）等藥物，治療前7 d維生素B12的肌注量是1 000μg，每3個周期進(jìn)行1次肌注治療。葉酸的口服量為350μg/次以上，最大量1 000μg，用藥至PEM療程結(jié)束21 d。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察顱腦病灶相關(guān)性療效指標(biāo)的影響因素，并記錄不良反應(yīng)。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解（CR）：原發(fā)腫瘤完全消失，且持續(xù)超1個月；部分緩解（PR）：腫塊體積降幅超50%，持續(xù)超1個月；穩(wěn)定（SD）：腫塊體積降幅介于25%～50%，未見新病灶；進(jìn)展（PD）：數(shù)處或一處腫塊體積增幅超25%，或檢出新病灶[2]。ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)處理經(jīng)由SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件完成，計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者全身與顱腦病灶的近期療效對比

全身病灶的ORR值為40.58%，顱腦病灶值為39.13%；全身病灶的DCR值為86.96%，顱腦病灶值為84.06%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 患者全身與顱腦病灶的近期療效對比[n(%)]

2.2 患者近期療效的影響因素分析

年齡、吸煙史、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、鉑類藥物種類均不會影響顱腦病灶的療效指標(biāo)。見表2。

表2 患者近期療效的相關(guān)性影響因素分析

2.3 患者不良反應(yīng)分析

化療后出現(xiàn)貧血率為2.90%（2/69），血小板減少率1.45%（1/69），肌酐升高率為1.45%（1/69），ALT/AST升高率為4.35%（3/69），白細(xì)胞減少率為5.80%（4/69）。

3 討論

顱腦腫瘤的實(shí)際直徑超2 mm后患者的血腦屏障功能亦或是結(jié)構(gòu)會顯著性破壞，此時經(jīng)由CT檢查后可發(fā)現(xiàn)腦部轉(zhuǎn)移灶大量蓄積造影劑，而且病灶周邊組織嚴(yán)重水腫[3]。NSCLC伴BM的腫瘤細(xì)胞內(nèi)部含有大量的金屬蛋白酶，而且其血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)性極高，會誘發(fā)血腦屏障異常[4]。這會使化療藥經(jīng)過血腦屏障的藥量大幅增加。PEM經(jīng)過動脈血取樣檢驗(yàn)以后發(fā)現(xiàn)其血藥濃度高于甲氨蝶呤等常用藥，而且在腦脊液內(nèi)部的具體分布量和ABC超家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有關(guān)聯(lián)性[5-6]。該類蛋白屬于血腦屏障最為常見的外排轉(zhuǎn)運(yùn)類蛋白，影響腦脊液部位的具體血藥濃度。而P-gp可以影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的具體表達(dá)性，其水平依賴于能量值[7]。作用是經(jīng)由血腦屏障快速轉(zhuǎn)運(yùn)藥物分子，直達(dá)循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)[8]。若其水平升高會造成耐藥性，所以降低其表達(dá)量可以增加PEM對于血腦屏障的藥物通過量。造成耐藥性的相關(guān)性蛋白屬于主動性較強(qiáng)的外排蛋白，但是部分該類蛋白無法介導(dǎo)PEM在血腦屏障上進(jìn)行高效率的外排轉(zhuǎn)運(yùn)[9-10]。這會降低耐藥蛋白和PEM的具體親和力，避免血腦屏障大量轉(zhuǎn)運(yùn)出PEM，直接升高其血藥濃度。此外，PEM對于緩激肽的實(shí)際誘導(dǎo)與分泌功能有調(diào)節(jié)效用，可以升高緩激肽B2受體，調(diào)節(jié)顱腦血管的具體通透性，增加PEM經(jīng)過血腦屏障的總量，這也證實(shí)PEM在BM中的高效性[11]。

結(jié)果中，全身病灶的ORR為40.58%，顱腦病灶的ORR為39.13%；全身病灶的DCR為86.96%，顱腦病灶的DCR為84.06%（P＞0.05）。與崔繼文[12]研究結(jié)果[顱腦病灶的ORR為34.2%，全身病灶的ORR為24.4%；顱腦病灶的DCR為80.5%，全身病灶的DCR為70.7%（P＞0.05）]基本一致。說明該研究具有較高信度，可引導(dǎo)臨床治療。也說明以上化療方案可以取得類似于全身病灶的近期療效，效果極為顯著。影響因素分析后，腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、年齡、吸煙史、鉑類藥物種類均不會影響顱腦病灶的ORR與DCR療效。說明該化療方案對于BM的療效不受疾病高危因素影響，即使患者吸煙或是高齡，腦轉(zhuǎn)移灶超3個仍可以獲得較理想的療效，適用范圍極廣泛[13]?；熀蟪霈F(xiàn)貧血率2.90%，血小板減少率1.45%，肌酐升高率1.45%，ALT/AST升高率4.35%，白細(xì)胞減少率5.80%。說明化療后并無嚴(yán)重不良反應(yīng)，多數(shù)患者可以耐受。

綜上所述，NSCLC伴BM患者使用PEM+鉑類藥化療的效果極佳，可以作為該病的一線化療藥。但是為提升該研究理論的可行性，需要擴(kuò)大樣本數(shù)量，延長研究周期，積極探索研究的前瞻性。