125I放射性粒子植入聯(lián)合化療治療ⅢB期非小細胞肺癌的臨床療效及預(yù)后因素分析

李虎子， 趙 成， 賀 斌， 方文巖， 張 洪， 段振東

肺癌是發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤［1-2］，其中85%為非小細胞肺癌（NSCLC），而30%NSCLC已處于局部進展期［3-4］。同步放化療是不可手術(shù)的局部進展期NSCLC的標準治療方案［5-6］，但是很多患者因不能耐受其不良反應(yīng)而導(dǎo)致治療失敗。據(jù)報道，Ⅲ期NSCLC患者中位生存期8～10個月，5年生存率僅2.0%～7.0%［7］。如何保持療效而又不增加不良反應(yīng)率，成為臨床亟待解決的問題。近年來，125I放射性粒子植入技術(shù)的發(fā)展為解決該問題提供了可能。本研究對125I放射性粒子植入聯(lián)合化療治療ⅢB期NSCLC的臨床療效進行觀察，并分析了預(yù)后的影響因素，報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取在2013年07月至2018年12月在我院腫瘤科同時接受125I放射性粒子植入聯(lián)合化療的ⅢB期NSCLC患者作為研究對象，并收集患者一般臨床資料，包括：性別、年齡、體力狀況、吸煙狀態(tài)、腫瘤位置、病理類型、化療方式、術(shù)前與術(shù)后內(nèi)放療計劃、影像學(xué)資料。年齡以60歲作為界限，分為＜60歲組和≥60歲組；體力狀態(tài)評分采用美國東部腫瘤協(xié)作組織（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）制定的體力狀態(tài)（performance status，PS）5分法；吸煙狀態(tài)分為吸煙指數(shù)＜100和吸煙指數(shù)≥100；腫瘤位置以肺內(nèi)原發(fā)病灶的位置分為中央型和周圍型；病理類型依據(jù)組織學(xué)或細胞學(xué)病理診斷分為腺癌、鱗癌和其他NSCLC病理類型；化療方式分為全身靜脈用藥的靜脈化療和以區(qū)域動脈灌注化療的動脈化療；原發(fā)腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）由內(nèi)放療計劃報告獲得或由三維治療計劃系統(tǒng)（TPS）內(nèi)體積測量軟件測量，包括肺內(nèi)原發(fā)病灶和可治療的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；100%靶區(qū)所受劑量（D100）來自術(shù)后驗證報告，以90 Gy為界分為＜90 Gy組和≥90 Gy組。

1.1.1 納入標準 ①經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)病理證實為NSCLC；②經(jīng)CT、MRI或PET-CT證實臨床分期為ⅢB期（UICC第7版）；③根據(jù)改良RECIST標準（mRECIST標準）至少具有一個可測量的腫瘤病灶；④無放、化療禁忌證，具有125I放射性粒子植入治療和化療的完整記錄。

1.1.2 排除標準 ①病理組織中含有小細胞肺癌患者；②合并第2原發(fā)腫瘤患者；③原發(fā)灶不明確，不能除外肺轉(zhuǎn)移瘤患者；④因各種原因未能完成治療，或化療周期少于2個周期的患者；⑤使用過血管內(nèi)皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體或者抗腫瘤血管生成藥物的患者；⑥臨床資料不完整的患者。

1.2 治療方法

1.2.1125I放射性粒子植入治療 CT導(dǎo)向下的125I放射性粒子植入，所有患者術(shù)前均采用64排螺旋CT（西門子，德國）行胸部檢查，層厚設(shè)定為5 mm。將CT掃描圖像傳輸至TPS（HGGR-2000，珠海和佳），并勾畫靶區(qū)，靶區(qū)包括原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶，設(shè)定處方劑量90～110 Gy，設(shè)定粒子活度為0.5～0.8 mCi（北京智博高科生物技術(shù)有限公司，北京），粒子間距為0.5～1.0 cm，針道間距約為1 cm，設(shè)計針道、三維布源，評估穿刺路徑及安全性，制定出最佳治療方案。再次CT掃描定位選取穿刺點，按治療計劃布置穿刺針（日本八光穿刺針），然后逐步退針植入125I放射性粒子，手術(shù)完成后按壓穿刺點10～20 min。術(shù)后即刻行CT掃描進行劑量驗證。

1.2.2 化療 靜脈全身化療依照以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案常規(guī)進行，至少用藥2個周期。動脈化療為選擇性支氣管動脈行區(qū)域動脈灌注化療，方法如下：改良Seldinger方法穿刺股動脈，引入4 F或5 F造影導(dǎo)管行相應(yīng)支氣管動脈或其他分支動脈造影，證實為腫瘤供血動脈后給予區(qū)域動脈灌注化療，用藥方案參照靜脈全身化療用藥，藥量為全身靜脈用藥的50%～100%。第1周期化療用藥時間為125I放射性粒子植入治療的前后1個月內(nèi)。

1.2.3. 近期療效評價 分別在治療前、治療后3個月、6個月行胸部CT檢查并根據(jù)病灶體積大小變化進行抗腫瘤療效評價。參照改良實體瘤療效評價標準（mRECIST）近期療效評價：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病灶穩(wěn)定（SD）、病灶進展（PD）；疾病控制率（DCR）為CR+PR+SD的例數(shù)占所有病例的百分率。

1.2.4 生存時間 跟蹤隨訪患者的生存時間，隨訪方式包括查閱住院及門診病歷資料，電話、短信或郵件的方式，截止時間為2019年5月1日?？偵嫫冢∣S）以確診日期為起始點計算，以死亡日期、失訪日期或隨訪截止時間作為終點，單位為月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析；計數(shù)資料采用百分比表示，采用Kaplan-Meier法進行單因素分析，采用Cox回歸模型進行多因素分析。按照α=0.05標準，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征

收集到符合納入標準的接受了125I放射性粒子植入治療和化療的ⅢB期NSCLC患者76例納入本研究，其中男44例，女32例；年齡46～78歲，其中＜60歲34例，≥60歲42例；ECOG PS評分0分4例，1分35例，2分37例；中央型肺癌52例，周圍型肺癌24例；吸煙指數(shù)＜100者39例，≥100者37例；病理類型腺癌22例，鱗癌49例，其他5例；化療方式動脈化療者19例，靜脈全身化療者57例；GTV＜100 cm336例，≥100 cm340例；D100＜90 Gy者31例，≥90 Gy者45例。所有患者隨訪時間3～42個月，中位隨訪時間23個月。見表1。

2.2 近期療效評價

完成治療后6個月療效評價，CR 4例（5.3%），PR 37例（48.7%），SD 30例（39.5%），PD5例（6.6%）；CR+PR患者占全部患者的53.9%，SD+PD患者占46.1%；DCR為93.4%。

2.3 生存分析

所有患者的生存分析顯示：1年、2年、3年生存率分別為76.3%、30.3%、10.5%，中位生存期（mediaoverall survival，mOS）為17.2個月。單因素分析顯示（見表1、圖1）：性別、年齡、腫瘤位置、吸煙狀態(tài)、病理類型與OS無顯著相關(guān)，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義；ECOGPS評分（P＜0.001）、化療方式（P=0.048）、GTV（P=0.026）、D100（P=0.032）、近期療效評價（P=0.017）與OS顯著相關(guān)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；進一步代入Cox模型多因素分析顯示（見表2）：ECOGPS評分（PS 0分比PS 2分，HR=0.14，95%CI：0.04-0.49，P=0.02；PS 1分比PS 2分，HR=0.43，95%CI：0.26-0.70，P=0.01）、GTV體積（HR=0.54，95%CI：0.33-0.88，P=0.014）、近期療效評價（HR=0.50，95%CI：0.31-0.83，P=0.007）為預(yù)后的獨立危險因素。

表1 一般臨床特征與mOS

3 討論

125I放射性粒子植入治療，作為一種微創(chuàng)治療方法，也可以作為一項精準放療技術(shù)，具有“精確定位、精確計劃、精確治療”特征，在腫瘤治療上實現(xiàn)了高精度、高劑量、高療效和低損傷，臨床應(yīng)用越來越廣泛。125I放射性粒子聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療NSCLC的臨床療效多有報道，。本研究聚焦于不可手術(shù)的ⅢB期NSCLC接受125I放射性粒子植入聯(lián)合化療治療后的生存時間及其影響因素，為精準治療提供臨床決策依據(jù)。

圖1 患者一般臨床特征與OS的關(guān)系

表2 一般臨床特征與OS相關(guān)性的多因素分析

生存時間是評估臨床療效最主要指標。本研究的結(jié)果顯示，經(jīng)125I放射性粒子聯(lián)合化療治療的ⅢB期NSCLC患者mOS為17.2個月，1年、2年、3年生存率分別為76.3%、30.3%、10.5%。李瑞娟［8］分析了同步或序貫放化療治療ⅢB期NSCLC的臨床療效，結(jié)果顯示mOS為18個月，2年、3年生存率分別為32.1%、13.5%，與本研究結(jié)果相近，這可能提示對于ⅢB期NSCLC同步或序貫放化療方案與125I放射性粒子聯(lián)合化療方案具有等效性。而1年生存率為66.3%，略低于本研究結(jié)果，這可能與125I放射性粒子治療在降低放射相關(guān)不良反應(yīng)、改善臨床癥狀等方面較傳統(tǒng)放療更有優(yōu)勢［9-10］。劉寧等［11］報道125I放射性粒子聯(lián)合化療治療Ⅲ期肺鱗癌mOS為11.9個月，陳四明等［12］報道125I放射性粒子聯(lián)合化療治療中晚期肺鱗癌1年、2年生存率分別為50%、20%，與本研究結(jié)果差異較大，這可能與病例數(shù)較少、選擇偏倚等因素有關(guān)。也有些學(xué)者報道125I放射性粒子聯(lián)合支氣管動脈灌注化療治療晚期不可切除肺癌的臨床療效［9，13-14］，這些研究結(jié)果均與本研究相近。Huo等［15］報道了ⅢB期NSCLC經(jīng)粒子植入治療聯(lián)合化療的mOS為24.59個月，明顯優(yōu)于本研究結(jié)果，這可能與以下因素有關(guān)：①該研究納入的病灶最大直徑為7 cm，且有68.7%的病灶直徑小于5 cm，本研究未就病灶大小設(shè)置上限，納入了較多的更大病灶；而腫瘤病灶大小與OS顯著相關(guān)。②該研究中70.3%患者KPS評分≥80分，本研究中只有51.3%患者ECOG PS評分≤1分，而一般狀態(tài)也是影響OS的獨立危險因素。王奎等［16］報道125I放射性粒子治療聯(lián)合化療治療中晚期中央型肺癌，也顯示了更優(yōu)的生存率，1年、2年、3年生存率分別為80.30%、60.70%、14.3%，但是該研究未提及患者的具體臨床分期，可能是導(dǎo)致結(jié)果差異的原因。

近期療效評價是評估臨床療效的重要指標。本研究中近期療效評價結(jié)果顯示：CR、PR、SD、PD分別占全部患者的5.3%、48.7%、39.5%、6.6%；DCR達93.4%，這提示125I放射性粒子植入聯(lián)合化療對ⅢB期NSCLC患者病灶近期內(nèi)具有良好的控制率。其他學(xué)者報道CR+PR為71.4%～92%，DCR為90%～100%［11-15］，均顯示了較高的腫瘤局部病灶控制率。但是，各位學(xué)者采用近期療效評價的時間并不統(tǒng)一?；诹Ｗ觿┝渴浅掷m(xù)釋放的，其對腫瘤細胞的殺傷是持續(xù)的，不同時間進行療效評價可能出現(xiàn)結(jié)果差異。1、2、3和6個月均有學(xué)者作為評價時間，但其是否具有內(nèi)在一致性尚未見諸報道。本研究采用3～6個月（1/2～1個半衰期）之間的臨床資料進行療效評價，提示CR+PR與SD+PD中位生存期存在明顯差異（17.6個月比16.0個月，P=0.017），且近期療效評價是影響的OS的獨立危險因素，而上述研究均未做此項分析。

本研究中單因素分析顯示，性別、年齡、吸煙狀態(tài)、腫瘤位置、病理類型與OS無顯著相關(guān)，而ECOG PS評分、化療方式、GTV、D100、近期療效評價與OS顯著相關(guān)，且ECOG PS評分、GTV、近期療效評價是影響預(yù)后的獨立危險因素。一般學(xué)者認為，鱗癌較腺癌對放射性更敏感，似乎鱗癌更具有生存優(yōu)勢，但是本研究顯示預(yù)后與病理類型無關(guān)，Mountain［17］的研究也認為Ⅲ期NSCLC患者的生存與病理類型無關(guān)。局部晚期NSCLC的放療劑量一直是臨床關(guān)注的熱點，基于劑量-效應(yīng)關(guān)系，劑量遞增獲得生存獲益［18-21］，125I放射性粒子植入治療可使局部病灶接受更高的照射劑量，提高生存獲益率。本研究顯示高劑量組（D100≥90 Gy）較低劑量組（D100＜90 Gy）更具有生存優(yōu)勢（18.4個月比13.5個月，P=0.032），這與Huo等［15］的研究結(jié)果一致。但是本研究顯示劑量并非獨立預(yù)后因素，這可能樣本量、回顧性研究的選擇性偏倚有關(guān)。本研究還提示體積越小的腫瘤效果越好（18.0個月比15.6個月，P=0.026），OS差異顯著，具有統(tǒng)計學(xué)意義，這與Rami-Porta學(xué)者［22］、Huo等［15］的結(jié)論一致。這也是基于療效關(guān)系，不同位置相同體積的腫塊在放療后局部控制率相當，受解剖位置的影響較小，因此腫瘤大小較傳統(tǒng)T分期對生存具有更好的預(yù)測作用［15，23］。

本研究中納入的病例化療方式可分為支氣管動脈灌注化療和靜脈全身化療，結(jié)果顯示動脈化療具有生存優(yōu)勢（生存期20.0個月比16.3個月，P=0.048）。孫振友等［24］meta分析也顯示支氣管動脈灌注化療聯(lián)合放療組中晚期NSCLC患者的治療有效率明顯高于靜脈化療聯(lián)合放療組（RR=1.42，95%CI=1.31-1.79，P＜0.001）。這可能主要是因為選擇性動脈灌注化療準確的靶向給藥，使大劑量、高濃度的化療藥物集中腫瘤病灶局部及區(qū)域性淋巴結(jié)，增強腫瘤細胞殺傷作用。

本研究的不足之處，①本研究所納入的研究對象來自單個研究中心，很容易產(chǎn)生信息偏倚；②由于臨床資料的有限性，本研究收集的樣本量較少；③本研究未探討化療方案、化療周期數(shù)、不良反應(yīng)、既往肺部疾病史等因素對生存時間的影響；④本研究中未探究引導(dǎo)模式的差異對預(yù)后的影響［25］?？傊?，我們還需要前瞻性、大樣本的隨機對照研究來進一步明確125I放射性粒子植入聯(lián)合化療治療ⅢB期NSCLC的臨床療效及其影響因素。

125I放射性粒子植入聯(lián)合化療是治療ⅢB期NSCLC的有效方法，且ECOG PS評分、GTV、近期療效評價為影響預(yù)后的獨立危險因素。