125I粒子條聯(lián)合血管支架植入治療原發(fā)性肝癌合并門脈癌栓17例

楊勝利， 顧俊鵬， 曹耿飛， 張海瀟， 朱帝文， 鮑應(yīng)軍， 紀衛(wèi)政， 任偉新

原發(fā)性肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國常見的惡性腫瘤之一，許多患者早期無任何臨床癥狀，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多為中晚期，此類患者肝內(nèi)病灶易侵犯門靜脈形成門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）。門靜脈癌栓進展不僅可導致肝內(nèi)血運循環(huán)障礙，加重肝功能損害，而且會引起門靜脈高壓癥狀，患者常因肝功能衰竭及消化道出血而死亡，中位生存期僅為2.7個月［1］。目前臨床治療門脈癌栓的方法包括手術(shù)取栓、溶栓，放射治療，激光消融，射頻/微波消融，無水乙醇注射（PEIT），TACE聯(lián)合靶向治療，門靜脈粒子聯(lián)合支架植入等［2-3］。門靜脈粒子條植入可控制門靜脈內(nèi)癌栓的進展，而門靜脈血管支架植入則可開通癌栓堵塞的管腔，恢復部分門脈血流，保障正常肝臟血供，為后續(xù)TACE降低風險。新疆醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院自2015年2月至2020年1月收治的17例原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者，行經(jīng)皮穿刺肝內(nèi)門靜脈125I粒子條聯(lián)合血管支架植入術(shù)，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 本院收治的HCC合并門靜脈癌栓患者17例，其中男15例，女2例，年齡24～78歲，53.0歲。所有患者均經(jīng)臨床病史及AFP、超聲、CT、MRI、DSA等影像學資料明確診斷，其中巨塊型肝癌8例，彌漫性肝癌7例，結(jié)節(jié)型肝癌2例。患者肝功能Child-Pugh A～B級。所有患者肝癌BCLC分期均為C期。門靜脈右支合并主干癌栓者11例，左支合并主干癌栓者3例，門靜脈左右支合并主干癌栓者1例，右葉一級門靜脈分支癌栓者1例，門靜脈主干合并腸系膜上靜脈癌栓者1例，依據(jù)程氏分型［4］，門脈癌栓Ⅱ型1例，Ⅲ型15例，Ⅳ型1例?；颊呋€資料信息匯集統(tǒng)計見表1。

1.1.2 主要器材125I放射性粒子（天津賽德生物制藥有限公司）：放射性活度29.60 MBq（0.80 mCi）/粒，射線有效射程17 mm，半衰期59.6 d。21 G穿刺針，6 Fguiding導管及5 F單彎導管（Cordis Corporation），泥鰍導絲及超滑加硬導絲（日本Terumo）。血管支架（Johnson、Abbott、Bard），栓塞彈簧圈（Cook、Boston Scientific），彩色超聲波診斷儀（GE LOGIQ S6）。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 患者平臥于DSA機手術(shù)床上，行心電監(jiān)測，開通靜脈通道，給予鎮(zhèn)痛、止吐藥物小壺滴入。常規(guī)穿刺部位消毒、鋪巾，2%的利多卡因5 mL穿刺部位局部麻醉，超聲引導下使用21 G Trocar針（Argon Medicai Devices，inc）穿刺未受累肝段的門靜脈二、三級分支，造影證實穿刺成功后拔出針芯，置入0.014英寸導絲，沿導絲置入6 F導管鞘（美國Cook公司）。經(jīng)導管鞘引入5 F Cobra導管（日本Terumo公司），在泥鰍導絲配合下通過門靜脈狹窄段入脾靜脈或腸系膜上靜脈造影，測量脾靜脈主干壓力，有食管胃底靜脈曲張行曲張血管栓塞，明確門脈癌栓梗阻段直徑及長度。擬植入125I粒子數(shù)量=梗阻段長度（mm）/4.5+2，根據(jù)粒子數(shù)量計算出所需放射粒子劑量，以確保植入的125I粒子輻射范圍可以完全覆蓋門靜脈癌栓梗阻段。將所需植入的125I粒子連續(xù)封裝入無菌醫(yī)用塑料管內(nèi)制成粒子條備用。明確血管狹窄位置后，在雙導絲及Guiding導管的配合下，沿超滑加硬導絲植入血管支架（根據(jù)血管狹窄范圍選擇植入1～2枚支架），釋放成功的支架將Guiding導管擠壓于血管壁和支架之間，退出超滑加硬導絲及支架系統(tǒng)。將制作好的125I粒子條通過Guiding導管送至門脈狹窄處，明確粒子條位置準確無誤后，緩慢退出Guiding導管，此時粒子條被固定于血管壁和支架之間（可根據(jù)癌栓堵塞范圍選擇植入1～2根粒子條），然后于脾靜脈主干或腸系膜上靜脈造影明確支架通暢情況及與粒子條位置是否良好，再次測壓明確門脈開通后的壓力變化，最后使用栓塞彈簧圈封堵穿刺道。

表1 患者基線資料信息

1.2.2 術(shù)后處理 所有患者均給予保肝、抗凝、止血、補液等治療，術(shù)后3～5 d復查肝功能、門脈超聲等，部分患者可行TACE治療。

1.2.3 術(shù)后隨訪 每4～6周復查肝功能、血常規(guī)、AFP、腹部B超及增強CT檢查，評價腫瘤進展情況、門靜脈癌栓變化及支架通暢情況，了解患者生存狀況及有無臨床并發(fā)癥發(fā)生，根據(jù)患者病情選擇性行TACE治療。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS19.0，使用Kaplan-Meier法分析生存時間和支架通暢期，計量資料以（±s）表示，使用配對t檢驗對術(shù)前、術(shù)后門脈壓力、血常規(guī)、肝功能變化進行統(tǒng)計分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

所有患者門靜脈粒子條及支架均成功植入，介入技術(shù)均獲成功。17例共放置340顆粒子（其中4例放置2根粒子條）及20枚支架（其中3例因狹窄段過長放置2枚）。15例患者支架釋放遠端為非腫瘤所在肝葉。1例植入支架后未開通門脈，使用球囊擴張后仍未開通，該患者出院后短期內(nèi)死亡，門脈開通率94.1%（16/17）。1例術(shù)后出現(xiàn)輕度腹痛及血紅蛋白降低，考慮穿刺道出血，給予輸血、補液及鎮(zhèn)痛等對癥治療后好轉(zhuǎn)。1例術(shù)后5 d行TACE治療后出現(xiàn)不可逆性肝功能衰竭，后患者放棄治療自動出院。其余患者圍手術(shù)期內(nèi)主要并發(fā)癥為輕度腹部疼、電解質(zhì)紊亂、白蛋白下降、轉(zhuǎn)氨酶升高等，給予對癥治療后好轉(zhuǎn)。15例患者術(shù)后1個月復查肝功能和血常規(guī)，結(jié)果各指標與術(shù)前無明顯差異（P＞0.05）見表2。其中放置2根粒子條的4例患者術(shù)前TBIL、AST及ALT與術(shù)后第3天比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），認為術(shù)中穿刺肝臟及手術(shù)操作導致肝功能一過性損害，但術(shù)前與術(shù)后1個月比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）見表3。

對比術(shù)中門脈支架植入前后門脈主干壓力變化，支架植入前門脈壓力30～40 cmH2O，平均門脈壓力為（35.0±3.0）cmH2O，支架植入后門脈壓力14～35 cmH2O，平均門脈壓力為（27.2±5.4）cmH2O，平均下降（7.8±4.3）cmH2O，支架植入前后兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

術(shù)后15例患者獲得隨訪，隨訪2～16個月，支架平均通暢時間為（246.87±59.52）d（95%CI，130.21～363.53），支架中位通暢時間為（150.0±52.9）d（95%CI，46.3～253.7），3個月、6個月和1年的支架累計通暢率分別為92.9%、45.6%和30.4%，見圖1?；颊咂骄鏁r間為（209.2±38.4）d（95%CI，134.0～284.5），中位生存時間為（145.0±19.1）d（95%CI，107.4～182.6），術(shù)后3個月、6個月和1年的累計生存率分別為93.3%（14/15）、26.7%（4/15）和20.0%（3/15），見圖2。隨訪期內(nèi)有9例患者接受TACE治療（累計19例次），11例患者死亡（7例死于肝功能衰竭，1例死于多發(fā)轉(zhuǎn)移，1例死于肝癌結(jié)節(jié)破裂出血，2例死于食管胃底靜脈破裂出血），其中最長生存14個月。直至目前4例患者仍生存，其中1例已生存12個月，1例已生存16個月（該患者目前生存狀況良好，肝內(nèi)病灶穩(wěn)定，門靜脈支架通暢，見圖3）。

表2 患者術(shù)前、術(shù)后血常規(guī)及肝功能變化

表3 兩根粒子條患者的術(shù)前、術(shù)后3 d及術(shù)后1個月肝功能變化

圖1 肝癌合并門脈癌栓患者支架通暢時間

圖2 肝癌合并門脈癌栓患者生存時間

圖3 Ⅲ型門脈癌栓的治療過程

3 討論

臨床實踐已證明門靜脈內(nèi)植入血管支架是安全可行的，本組研究中17例患者均成功植入血管支架，介入技術(shù)成功率100%，術(shù)后僅1例患者出現(xiàn)血紅蛋白下降，考慮為穿刺道出血，給予輸血、補液等對癥治療后好轉(zhuǎn)，并且在隨訪期內(nèi)該患者未出現(xiàn)出血癥狀，臨床經(jīng)驗告訴我們在選擇穿刺點時盡量選擇肝內(nèi)深部門靜脈二、三級分支進行穿刺。125I放射性粒子用于局部腫瘤內(nèi)放射治療可控制腫瘤進展，提高患者生存期，并且創(chuàng)傷小，并發(fā)癥低，已廣泛用于臨床［5］。 李田寬等［6］曾將不同劑量（11.1～33.3 MBq）的125I粒子分別植入比格犬門靜脈內(nèi)，術(shù)后所有實驗犬均未出現(xiàn)腹瀉、嘔吐、體重減輕等放射反應(yīng)，3個月后觀察粒子周邊器官均未出現(xiàn)出血、壞死、穿孔等，400倍光鏡下門靜脈管壁內(nèi)中膜出現(xiàn)纖維組織增生和炎性細胞浸潤，周圍肝動脈及膽總管黏膜形態(tài)基本完整。李說等［7］曾將活度為0.7 mCi的125I粒子縫合于兔門靜脈主干內(nèi)壁，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)與粒子輻射相關(guān)的并發(fā)癥，也未發(fā)現(xiàn)管腔狹窄、血管變形及管壁增厚等改變。還有很多動物實驗也已證實125I粒子對于腫瘤近距離照射的優(yōu)點。本研究組術(shù)后無一例出現(xiàn)與125I粒子輻射相關(guān)的腹瀉、嘔吐、體重下降等癥狀。對于原發(fā)性肝癌合并Ⅳ型PVTT患者，歐美肝癌指南推薦服用索拉菲尼（sorafenib）和侖伐替尼（lenvatinib）等靶向治療作為一線治療藥物和方法［8］。我國專家共識建議化療聯(lián)合放療或中醫(yī)中藥對癥支持治療［4］。李文會等［9］將Ⅳ型PVTT作為125I粒子條聯(lián)合門靜脈血管支架植入及TACE治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的排除標準。本研究組納入了1例Ⅳ型門靜脈癌栓患者，術(shù)中造影證實門脈左右支、主干及腸系膜上靜脈均因癌栓閉塞，但門脈多發(fā)側(cè)支循環(huán)形成，于門脈主干植入8 mm×100 mm的血管支架1枚，支架近端位于門脈右支開口處，支架遠端位于腸系膜上靜脈內(nèi)，置于腸系膜上靜脈內(nèi)的血管支架長度為40 mm，再于門脈主干至脾靜脈主干及門脈主干至腸系膜上靜脈主干各植入1條粒子條（共44枚粒子）。術(shù)中開通門脈右支、門脈主干及腸系膜上靜脈血管，門脈左支完全閉塞，未行開通，有利于抑制肝左葉腫瘤進展，隨訪期內(nèi)患者接受2次TACE治療，并且口服替吉奧膠囊抗腫瘤治療，患者術(shù)后第3個月復查CT提示支架內(nèi)血流通暢，可能為植入的125I粒子發(fā)揮了作用。而125I粒子半衰期僅為59.6 d，患者于第5個月復查時顯示支架內(nèi)有低密度癌栓形成，這進一步證實125I粒子對腫瘤的抑制作用。該患者于第6個月因肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移及肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移而死亡。該特殊病例啟示我們，對于側(cè)支循環(huán)豐富的Ⅳ型PVTT患者行粒子支架聯(lián)合TACE及口服化療藥物治療，短期內(nèi)可有效控制腫瘤進展，延長患者生存時間。

目前臨床上對于肝細胞肝癌合并廣泛性PVTT尚無有效治療方法。若患者肝功能Child-Pugh A級，肝內(nèi)腫瘤局限可切除，PVTTⅠ型或Ⅱ型，可選擇肝癌切除術(shù)及門靜脈取栓術(shù)［4］。然而肝癌起病隱匿，很多患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)病灶多為彌漫型，并且癌栓已侵犯至門靜脈主干，不適合再行外科手術(shù)治療。125I粒子條聯(lián)合門靜脈血管支架植入已在臨床廣泛開展應(yīng)用，植入的支架可開通癌栓堵塞的門脈血管，125I粒子發(fā)出γ射線，破壞腫瘤細胞的DNA，抑制腫瘤細胞增殖，控制癌栓進展，減少支架阻塞概率，延長支架通暢時間，提高患者生存率［10-13］。這啟示我們在門靜脈支架聯(lián)合TACE治療的基礎(chǔ)上，行125I粒子條門脈狹窄段植入內(nèi)照射可控制癌栓進展、提高支架通暢率，延長患者生存時間。本研究結(jié)果半年及1年生存率較低，考慮為以下可能：①研究組中患者的納入標準更廣，本研究中納入1例Ⅳ型PVTT患者，經(jīng)治療后該患者存活時間仍超過5個月；②本組獲得隨訪的15例患者中有3例存活時間超過1年（2例目前仍存活），至截稿時存活的另外2例患者隨訪時間僅為2～3個月，隨訪時間較短，其余10例死亡患者均為彌漫性及巨塊型肝癌，認為已處于病程終末期，預后極差；③病例數(shù)較少。15例患者癌栓位于腫瘤所在肝葉的門靜脈分支及主干，植入的血管支架遠端均位于非腫瘤所在肝葉的門靜脈，此做法優(yōu)點在于可以防止正常門靜脈分支內(nèi)產(chǎn)生癌栓，更好地保障正常肝組織的血供，同時由于支架網(wǎng)格的阻擋作用，使得沒有支架的對側(cè)門靜脈一級分支完全堵塞，防止門脈血流進入腫瘤側(cè)的肝組織，減少肝腫瘤血供，控制腫瘤進展。

125I粒子條聯(lián)合門靜脈血管支架+TACE治療HCC合并廣泛性PVTT可以控制肝內(nèi)腫瘤及PVTT進展，延長門脈支架通暢時間、提高支架通暢率、延長患者生存期［14］。本組中9例患者術(shù)后共行19次TACE治療，其中1例術(shù)后行3次TACE治療，直至目前，該患者已隨訪16個月，復查CT示肝內(nèi)病灶穩(wěn)定無進展，門脈支架管腔內(nèi)通暢，肝功能正常。本組研究中有1例患者術(shù)后5 d行TACE治療后，出現(xiàn)不可逆性肝功能衰竭，該患者術(shù)前CT證實肝癌并肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)肝衰竭后行CT及超聲均提示門靜脈內(nèi)無血流?？赡転椋孩倌[瘤區(qū)使用化療栓塞藥物過多，導致肝功能無法代償；②動脈化療栓塞后導致肝內(nèi)腫瘤組織脫落堵塞門靜脈形成癌栓，進而導致肝功能衰竭。本組中1例患者支架植入后未能開通門脈主干，使用球囊擴張及術(shù)中尿激酶溶栓后仍無法恢復門脈血流，患者術(shù)前CT證實為巨塊型肝癌，考慮腫瘤組織完全堵塞門靜脈肝內(nèi)入口，導致植入支架后血流仍無法回流，另一種可能為患者門靜脈側(cè)支代償豐富，血液完全經(jīng)側(cè)支循環(huán)而未經(jīng)支架內(nèi)回流。植入的125I粒子條應(yīng)該可以發(fā)揮作用，后期有可能開通門脈，該患者出院后短期內(nèi)死亡。毛曉楠等［15］的文獻也曾報道過術(shù)中植入支架后無法開通門脈血流的情況。

綜上所述，125I粒子條聯(lián)合血管支架植入治療HCC合并廣泛性PVTT安全、有效，能降低肝癌分期，擴大肝動脈化療栓塞適應(yīng)證，短期內(nèi)可有效控制門靜脈癌栓進展，提高支架通暢率，延長患者生存時間，由于本研究組中病例數(shù)較少，隨訪時間較短，其遠期療效還需進一步大樣本量、多中心的前瞻性隨機對照研究來證明。