結(jié)核丸聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療反復(fù)難治性結(jié)核病的臨床療效觀察?

何 瓊，高曉東△，李曉琴，黃海濤，李江紅，滿世軍，高佩媛，趙天瑩

1 甘肅省疾病預(yù)防控制中心,甘肅 蘭州 730000；2 武威涼州區(qū)傳染病醫(yī)院；3 天水市傳染病醫(yī)院；4 天水市疾病預(yù)防控制中心；5 武威市疾病預(yù)防控制中心

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類健康的傳染病，是我國重點控制的重大疾病之一，也是全世界共同關(guān)注的公共衛(wèi)生及社會問題［1］?？菇Y(jié)核化療藥物在治療中容易出現(xiàn)耐多藥菌和毒副反應(yīng)，是國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界共同面臨的難題［2-3］。中醫(yī)藥在緩解抗結(jié)核藥的毒副作用、提高機體免疫力、減毒增效、迅速改善肺結(jié)核病癥狀、提高療效等方面具有明顯成效。目前研究發(fā)現(xiàn)，中藥只能抑制結(jié)核菌生長［4］，沒有殺菌作用，故采用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療肺結(jié)核，有助于解決單純應(yīng)用抗結(jié)核藥所產(chǎn)生的毒副作用，且能明顯改善單純運用西藥短期療效不突出、起效慢、痰菌陰轉(zhuǎn)率低的情況［5-7］。結(jié)核病屬于中醫(yī)“肺癆”的范疇。甘肅省名老中醫(yī)董靜庵教授歷經(jīng)50 余年臨床經(jīng)驗篩選處方，遵循《醫(yī)學(xué)正傳·勞極》確立的“殺蟲”“補虛”兩大治癆原則，立意“補虛培元”以固本、“治癆殺蟲”以祛邪，自創(chuàng)結(jié)核丸，其主要成分為龜甲（醋制）、百部（蜜炙）、生地黃、熟地黃、阿膠、鱉甲（醋制）、北沙參、白及、牡蠣、川貝母、熟大黃、蜂蠟等16 味藥物，可滋陰降火，補肺止嗽，臨床用于治療陰虛火旺引起的潮熱盜汗，咳痰咳血，胸脅悶痛，骨蒸癆嗽、肺結(jié)核、骨結(jié)核等。本研究采用結(jié)核丸聯(lián)合化療治療反復(fù)難治性肺結(jié)核101 例，療效滿意，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2018 年3 月至12 月在武威涼州區(qū)傳染病醫(yī)院和天水市傳染病醫(yī)院確診的復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者202 例，將其隨機分為觀察組和對照組，每組101 人。觀察組中男60 例，女41例；年齡17～75 歲，平均（44.24±19.55）歲；職業(yè)分布：服務(wù)業(yè)0人，工人1人，教師0人，農(nóng)民87人，退休0 人，下崗4 人，學(xué)生4 人，醫(yī)生1 人，其他4人；辨證分型：流飲肋下證10 例，氣陰耗傷證32例，陰虛火旺證2例，陰陽兩虛證57例。對照組中男59 例，女42 例；年齡16～72 歲，平均（56.11±15.98）歲；職業(yè)分布：服務(wù)業(yè)2 人，工人2 人，教師1 人，農(nóng)民78 人，退休2 人，下崗7 人，學(xué)生6 人，醫(yī)生0 人，其他3 人；辨證分型：流飲肋下證9 例，氣陰耗傷證33 例，陰虛火旺證3 例，陰陽兩虛證56例。觀察組出現(xiàn)癥狀15 種432 人次，對照組出現(xiàn)癥狀11 種365 人次，兩組患者出現(xiàn)的主要癥狀是咳嗽、咳痰、乏力、午后發(fā)熱等。兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［8-10］制定。有下列情況之一者為復(fù)治：1）初治失敗者；2）規(guī)范使用藥物，滿療程后抗酸桿菌又復(fù)陽者；3）不規(guī)律治療者；4）慢性排菌者。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)［11-13］1）陰屬虛火旺型（血性播散型肺結(jié)核）主癥：干咳、咳聲短促，午后潮熱；次癥：痰中帶血絲或血點，咯血色鮮紅，骨蒸，五心煩熱，形體消瘦，顴紅，失眠，痰少質(zhì)黏色白，口燥咽干或口渴；舌象脈象：舌紅而干或尖邊紅，苔薄白或黃，脈細(xì)數(shù)。以上主癥必備，次證兼具2 項以上，結(jié)合舌象、脈象即可診斷。2）陰陽兩虛型（浸潤型肺結(jié)核）主癥：咳嗆氣急，時時咯血，無汗，午后潮熱、骨蒸顴紅；次癥：胸部隱隱作痛，口燥咽干，心煩失眠，性急易怒；舌象脈象：舌干紅，苔薄黃而剝，脈細(xì)或細(xì)數(shù)。以上主癥必備，次證兼具2 項以上，結(jié)合舌象、脈象即可診斷。3）氣陰耗傷型（慢性纖維空洞型肺結(jié)核）主癥：氣短聲低，咳嗽無力，午后潮熱，自汗與盜汗并見；次癥：咳痰清稀或痰中夾血，血色淡紅，畏風(fēng)怕冷，神疲乏力，顴紅，納呆，腹脹、便溏、面色白；舌象脈象：舌光淡，邊有齒印，脈細(xì)弱而數(shù)。以上主癥必備，次證兼具2 項以上，結(jié)合舌象、脈象即可診斷。4）飲流脅下型（滲出性胸膜炎）主癥：咳嗽時脅肋疼痛，肋間脹滿；次癥：氣息短促，苔薄，脈弦滑。以上主癥必備，次證兼具2 項以上，結(jié)合舌象、脈象即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合首次診斷為復(fù)治肺結(jié)核，且痰抗酸桿菌染色涂片鏡檢陽性者；2）中醫(yī)辨證屬陰虛火旺、陰陽兩虛、氣陰耗傷、飲流脅下證者；3）胸部影像學(xué)證實肺內(nèi)有活動性結(jié)核病變者；4）18歲≤年齡≤65歲；5）肝腎功能指標(biāo)正常，空腹血糖＜7.0 mmol/L 者；6）符合知情同意原則并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）合并肺外結(jié)核的患者（未發(fā)展成為結(jié)核性胸膜炎患者除外）；2）過敏體質(zhì)或?qū)χ委煼桨钢腥魏我环N藥過敏者；3）合并肝、腎、自身免疫性疾病，內(nèi)分泌代謝、血液、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，精神病，惡性腫瘤，長期服用免疫抑制劑者；4）妊娠或哺乳期婦女；5）每日飲白酒超過100 mL者；6）慢性持續(xù)性排菌者；7）近2個月內(nèi)同時參加其他臨床試驗者。

1.5 治療方法給予兩組患者基礎(chǔ)治療：（2 isoniazid rifampicin pyrazinamide ethambutol，2HRZE）/（4 isoniazid rifampicin，4HR）治 療。強化期：異煙肼（isoniazid）0.3 g、利福平（rifampicin）0.3 g、吡嗪酰胺（pyrazinamide）0.5 g、乙胺丁醇（ethambutol）0.25 g，每日1 次，共2 個月，用藥60 次，口服（浙江南陽藥業(yè)有限責(zé)任公司出品，產(chǎn)品批號：161203，注：四藥合并在一個鋁箔片上，為單次口服藥量）。鞏固期：異煙肼0.3 g、利福平0.3 g，隔日1 次或每周3 次，4 個月，用藥60次。全療程用藥共計120次，口服（浙江南陽藥業(yè)有限責(zé)任公司出品，產(chǎn)品批號：161206，注：兩藥合并在一個鋁箔片上，為單次口服藥量）。在治療中分1、2、3、4 周進(jìn)行血常規(guī)、生化檢查，治療前后、12、24周進(jìn)行X線片檢查，根據(jù)臨床癥狀、體征及病灶吸收、鈣化情況進(jìn)行比對。具體情況如下：1）如肺結(jié)核患者治療至8 周后痰菌檢查仍為陽性，則應(yīng)延長4 周的強化期治療，繼續(xù)期化療方案不變，第12 周后增加1 次查痰；如第24 周后痰菌陰性，則方案為3H3R3Z3E3/4H3R3或3HRZE/4HR。治療第24 周后或療程結(jié)束時痰涂片仍陽性者，為初治失敗。2）如新涂陰肺結(jié)核患者治療過程中任何一次痰菌檢查陽性，均為初治失敗。3）所有初治失敗患者均應(yīng)進(jìn)行重新登記，分類為“初治失敗”，用復(fù)治涂陽肺結(jié)核化療方案治療：對照組給予基礎(chǔ)治療；觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予中藥結(jié)核丸（甘肅扶正藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字Z62020637，規(guī)格：10 丸/盒），每次1 丸，每日2 次，口服，療程為24周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效［11-13］臨床痊愈：臨床癥狀、體征大部分消除，痰菌連續(xù)4 次陰性。好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、體征明顯改善，痰菌至少連續(xù)2 次陰性。無效：臨床癥狀、體征無改善，甚至加重，痰菌無轉(zhuǎn)陰。

1.6.2 痰檢結(jié)果 采集兩組患者夜間、清晨、就診時（即時痰）痰液，采用痰涂片抗酸染色顯微鏡進(jìn)行檢查，統(tǒng)計痰檢轉(zhuǎn)陰率［3］。

1.6.3 癥狀變化 觀察兩組患者臨床癥狀變化、消失情況。

1.6.4 肝功能指標(biāo) 觀察兩組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alaninetransaminase，ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）的變化情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能變化治療第4、8、24 周后，ALT 及AST 水平，觀察組均較對照組同期降低明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后肝功能比較（） U/L

表1 兩組治療前后肝功能比較（） U/L

注：△表示與對照組同期比較，P＜0.05

2.2 痰檢結(jié)果治療第8、24 周后，觀察組痰檢轉(zhuǎn)陰率與對照組同期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組痰檢轉(zhuǎn)陰率比較

2.3 臨床療效觀察組有效率99.01%（100/101），對照組92.08%（93/101），兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效比較

2.4 兩組癥狀變化治療24 周后，觀察組咳嗽、咳痰、痰中帶血、乏力、氣短、納呆、胸痛、反酸、盜汗、消瘦、午后發(fā)熱、氣喘、惡心、頭暈、耳鳴等癥狀發(fā)生病例數(shù)均較對照組明顯減少。見表4。

表4 兩組治療前后癥狀變化情況比較

3 討論

難治性肺結(jié)核屬于中醫(yī)學(xué)“肺癆”“癆瘵”“肺疳”等范疇。歷代名醫(yī)對肺癆都有深刻的認(rèn)識［14-16］?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》與《金匱要略》認(rèn)為該病屬于體虛勞累“范疇?！吨T病源候論》首次提出肺蟲之說。《備急千金要方》明確提出本病病機為肺勞生熱，該病病機為本虛標(biāo)實［17］，病位主要在肺。本病初起肺體受損，肺陰受耗，肺失滋潤，繼則肺腎同病，兼及心肝，陰虛火旺，或肺脾同病，致氣陰兩傷，后期陰損及陽，終致陰陽俱傷的危重結(jié)局［18］。傳統(tǒng)治療方法以滋陰降火，清金利水為主要療法。中醫(yī)在治療肺癆的長期臨床實踐中，總結(jié)出了“一則殺其蟲，以絕其根本，一則補其虛，以復(fù)其真元”的治癆原則。中藥“結(jié)核丸”配合抗結(jié)核藥物化療，對于緩解臨床癥狀、縮短病程、促進(jìn)病灶吸收和修復(fù)、治療并發(fā)癥、減輕藥物毒副反應(yīng)有良好作用。中醫(yī)藥在培元固本方面獨具優(yōu)勢［19］，可增強機體抗病能力，調(diào)節(jié)免疫功能［20］，標(biāo)本兼治迅速消除結(jié)核病常見癥狀、防治化療藥物的毒副反應(yīng)（肝、腎損害等）［21］。

中藥結(jié)核丸，方中熟地黃、生地黃潤肺滋腎，取金水共補之義，為方中之君藥。天冬、麥冬、北沙參潤肺止咳，協(xié)生地黃、熟地黃滋陰壯水，兼清虛火，為方中之臣藥。川貝母清熱潤肺化痰；百部、白及抗癆殺蟲、潤肺止咳；鱉甲、龜甲清熱除蒸；龍骨鎮(zhèn)靜，斂汗?jié)?；紫石英具有?zhèn)心安神，溫肺之功；大黃具有瀉熱通腸，涼血解毒，逐瘀通經(jīng)之效，以上幾味共為佐藥。蜂蠟具有收澀之功，為方中之使藥。全方共奏滋陰潤肺，補肺止嗽，抗殺癆蟲之功。

本研究結(jié)果表明，經(jīng)過治療后，觀察組咳嗽、咳痰、乏力、氣短、午后發(fā)熱、痰中帶血、盜汗等癥狀有明顯改善；觀察組痰檢轉(zhuǎn)陰率高于對照組，且能改善肝功能指標(biāo)水平，這與結(jié)核丸方藥組成具有滋陰補血，清熱益肺的功效有關(guān)。在治療時輔助應(yīng)用中藥結(jié)核丸能夠增強人體抗病能力和免疫功能，提升機體對化療藥物的靈敏性，同時能夠緩和化療藥物的毒副作用，使療程縮短。各藥物相互交叉作用，能夠?qū)Ψ谓Y(jié)核形成相對明顯的臨床療效。

綜上所述，結(jié)核丸聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療反復(fù)難治性肺結(jié)核，具有提高治愈率、改善生活質(zhì)量，促進(jìn)病灶吸收、增強免疫力、減輕化療藥物毒副作用、不易產(chǎn)生耐藥等特點，是降低肺結(jié)核耐藥乃至廣泛耐藥的重要環(huán)節(jié)［21］。中西醫(yī)方案聯(lián)合使用效果優(yōu)于單純服抗結(jié)核藥治療效果，是目前臨床治療肺結(jié)核較為理想的方法。