免疫球蛋白聯(lián)合利妥昔單抗治療重癥肌無力危象的臨床研究

劉剛

（河南省社旗縣人民醫(yī)院ICU 社旗473300）

重癥肌無力危象主要是由疾病發(fā)展以及抗膽堿酯酶藥物不足所引發(fā)的自身肌無力癥狀突然加重現(xiàn)象，可引起呼吸肌、吞咽肌進行性無力或麻痹，增加死亡風險。臨床治療重癥肌無力危象患者時，不僅要快速有效地清除體內(nèi)抗體，還要保證相對穩(wěn)定的長期治療效果，避免危象的反復出現(xiàn)[1]。既往臨床治療重癥肌無力危象主要實施大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，能較好地控制疾病的發(fā)展。但是重癥肌無力危象患者往往病程以及治療周期較長，長期使用激素類藥物會產(chǎn)生藥物依賴，不良反應(yīng)發(fā)生率高。靜脈注射大劑量免疫球蛋白方案可有效通過負反饋機制抑制體內(nèi)抗體的產(chǎn)生以及補體的激活，在重癥肌無力危象患者中能起到較好的短期療效。利妥昔單抗是一種免疫增強劑，可調(diào)節(jié)人體免疫功能，促進淋巴細胞增殖，聯(lián)合免疫球蛋白可保持穩(wěn)定的長期療效[2]。本研究旨在探討免疫球蛋白聯(lián)合利妥昔單抗治療重癥肌無力危象的臨床效果。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2017 年 2 月 ～2018 年 10 月本院收治的重癥肌無力危象患者64 例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組32 例。觀察組男15 例，女 17 例；年齡 20～61 歲，平均年齡（45.17±3.46）歲；病程 1～8 年，平均病程（5.31±1.34）年；Ⅲ型重癥肌無力18 例，Ⅳ型重癥肌無力14 例。對照組男13 例，女19 例；年齡22～63 歲，平均年齡（45.23±3.68)歲；病程 1～10 年，平均病程（5.87±1.46）年；Ⅲ型重癥肌無力20 例，Ⅳ型重癥肌無力12例。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可對比。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 入選標準 （1）納入標準：均經(jīng)臨床確診為重癥肌無力危象，新斯的明試驗陽性；簽署知情同意書且配合本研究。（2）排除標準：對本研究使用藥物過敏者；心、肝、腎等重要器官功能障礙者；合并精神疾病患者；合并凝血疾病、血小板疾病者。

1.3 治療方法 對照組采用糖皮質(zhì)激素沖擊療法，起始給予醋酸潑尼松龍注射液（國藥準字H42021216）1 g/d，靜脈滴注，每 3 天劑量減半，連續(xù)用藥9 d 后，改為口服醋酸潑尼松龍片（國藥準字H31020771）60 mg/d，每 3 天劑量減半，連續(xù)用藥 21 d。觀察組采用免疫球蛋白聯(lián)合利妥昔單抗治療，靜脈滴注靜注人免疫球蛋白（PH4）（國藥準字S19993011）0.4g/（kg·d），同時給予利妥昔單抗注射液（國藥準字J20170005）375 mg/m2靜脈滴注，連續(xù)使用7 d。兩組均隨訪6 個月。

1.4 觀察指標 （1）療效：痊愈為復視、吞咽困難等癥狀基本消失，停藥后無復發(fā)；顯效為復視、吞咽困難等癥狀明顯改善，藥物減量1/2 后，超過1 個月未復發(fā)；有效為復視、吞咽困難等癥狀有所好轉(zhuǎn)，藥物減量1/4 后，超過1 個月未復發(fā)；無效為臨床癥狀無變化甚至惡化。治療總有效率＝（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）免疫球蛋白指標：治療前及治療6 個月后，分別采集患者肘靜脈血液3 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測患者血清中免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白E（IgE）水平。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效對比 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效對比[例（%）]

2.2 兩組免疫球蛋白指標對比 治療前，兩組免疫球蛋白指標對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療 6 個月后，觀察組 IgA、IgM、IgG 及 IgE 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組免疫球蛋白指標對比（g/L，）

表2 兩組免疫球蛋白指標對比（g/L，）

時間 組別 n IgA IgM IgG IgE治療前 對照組觀察組32 32 tP治療6個月后對照組觀察組32 32 tP 3.43±1.48 3.42±1.50 0.029 0.979 2.61±1.32 2.10±0.52 2.034 0.046 1.68±0.56 1.67±0.53 0.073 0.942 1.43±0.42 0.89±0.35 5.587 0.000 15.13±4.32 14.87±3.69 0.259 0.797 13.65±3.21 10.18±2.09 5.125 0.000 174.31±14.23 174.26±14.38 0.014 0.989 102.23±8.36 53.43±5.42 27.707 0.000

3 討論

近年來根據(jù)超微結(jié)構(gòu)的研究發(fā)現(xiàn)，重癥肌無力危象主要是突觸后膜乙酰膽堿受體發(fā)生的病變所致，很多臨床現(xiàn)象也提示該病和免疫機制紊亂有關(guān)[3]。重癥肌無力危象患者病情進展快，病情較為嚴重，需及時采取科學有效的藥物方案予以治療。

本研究結(jié)果顯示，對比對照組，觀察組治療總有效率較高，IgA、IgM、IgG 及 IgE 水平較低，表明免疫球蛋白聯(lián)合利妥昔單抗有助于降低體內(nèi)IgA、IgM等抗體水平，改善患者的臨床癥狀。目前，臨床對于重癥肌無力危象患者常采用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法治療，因為糖皮質(zhì)激素不僅可以抑制淋巴T 細胞受體的活性，調(diào)節(jié)細胞免疫功能，減少炎癥介質(zhì)的釋放，還可以直接作用于乙酰膽堿受體的相關(guān)基因，改善體液免疫功能。但短期大劑量的糖皮質(zhì)激素易引起一過性肌無力加重、感染等嚴重不良反應(yīng)[4]。注射免疫球蛋白可特異性地中和乙酰膽堿受體（AChR），減少血清抗體滴度，改善Fc 受體的表達，從而影響細胞因子和補體系統(tǒng)，抑制Th1 細胞因子分泌，促進Th2 細胞因子分泌，改善重癥肌無力危象患者機體免疫功能[5～6]。另外，免疫球蛋白還可調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)釋放，促進炎癥介質(zhì)拮抗劑的合成，起到抗炎作用，能有效改善重癥肌無力危象患者的臨床癥狀[7]。相關(guān)研究表明，B 細胞通過加速降解突觸后膜的AChR、封鎖AChR 結(jié)合位點等引起乙酰膽堿受體抗體異變，導致重癥肌無力危象的發(fā)生及發(fā)展[8]。而利妥昔單抗是一種抗B 細胞表面CD20 抗原抗體，與CD20 結(jié)合后，可調(diào)節(jié)B 淋巴細胞的溶菌作用，另外還可通過磷脂酶C 的激活、轉(zhuǎn)錄因子3 與白細胞干擾素-6 信號通道的阻斷等細胞毒性作用來促進B 淋巴細胞的凋亡。據(jù)統(tǒng)計，利妥昔單抗可在3 d內(nèi)讓機體內(nèi)B 細胞含量下降90%，從而減少乙酰膽堿受體抗體的作用[9～10]。因此，注射免疫球蛋白和利妥昔單抗可改善T 細胞及B 細胞的釋放，調(diào)節(jié)細胞免疫和體液免疫，減輕炎癥反應(yīng)，改善患者重癥肌無力危象癥狀，提高患者的生活自理能力。

綜上所述，重癥肌無力危象患者采用免疫球蛋白注射聯(lián)合利妥昔單抗有利于改善患者的免疫功能，減少患者的痛苦，提高患者的生活質(zhì)量，療效高于糖皮質(zhì)激素沖擊療法。