術(shù)前外周血炎癥指標(biāo)對腎癌預(yù)后價值的評估

楊 雷，李加兵，陳 代，陳 晗，翁同輝，湯召兵

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，重慶 400016)

腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是最常見的泌尿系癌癥之一，每年新發(fā)病例數(shù)在男性癌癥患者中居第6位(約5%)、女性中居第8位(約3%)[1]。手術(shù)切除是局限性RCC的治療方法[2]，但術(shù)后約20%～30%的患者會復(fù)發(fā)[3-4]。目前，由于免疫治療、放射治療和分子靶向藥物等多種治療策略的進(jìn)展，晚期RCC的臨床療效得到了提高[2，5-6]，RCC患者的5年生存率可以達(dá)到75%[1]。但是，由于藥物治療無效、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等原因，RCC患者在長期隨訪中的生存率仍不理想。因此，確定患者的預(yù)后因素對患者的危險分層、治療選擇和長期預(yù)后具有重要價值。常用的預(yù)后因素有TNM分期、病理分級和組織學(xué)分型等。但是，這些常用的預(yù)后因素存在著預(yù)測精度有限、費用高、檢測困難、結(jié)果滯后等缺點。

近年來，許多研究都證實了癌癥與全身炎癥反應(yīng)之間有著密切的關(guān)系[7-9]，全身炎癥反應(yīng)通過多種炎性細(xì)胞因子如白介素-6、白介素-8參與了癌變，在外周則表現(xiàn)為循環(huán)白細(xì)胞和血小板計數(shù)的變化[7，10-11]。因此，一些血液計數(shù)指標(biāo)已成為許多實體器官腫瘤術(shù)前潛在的預(yù)后標(biāo)志物，如中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)與血小板淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)均與RCC的預(yù)后相關(guān)[12-14]。而系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(Systemic immune-inflammation index，SII)作為一種新的外周血炎癥指標(biāo)，也與包括RCC在內(nèi)的多種腫瘤的預(yù)后顯著相關(guān)[15-17]。但目前RCC相關(guān)的研究報道仍較少，因此，本研究旨在評估對比RCC患者術(shù)前PLR、NLR及SII對腎細(xì)胞癌的預(yù)后價值，對明確患者的危險分層、治療選擇和長期預(yù)后具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本研究納入了2013年1月—2017年12月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院確診RCC并行腎部分切除或腎全切手術(shù)治療、且經(jīng)病理學(xué)檢驗結(jié)果證實的202例RCC患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他腫瘤、急性或慢性炎癥、合并血液或免疫系統(tǒng)疾病、術(shù)前常規(guī)實驗室檢查未能獲取的患者、失訪患者。記錄患者術(shù)前臨床特征，包括：年齡、性別、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板計數(shù)、腫瘤類型、TNM分期、Fuhrman分級。腫瘤根據(jù)第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期[18]及Fuhrman標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級[19]。術(shù)前相關(guān)實驗室檢查數(shù)據(jù)在術(shù)前1周內(nèi)收集。所有的患者術(shù)后隨訪常規(guī)行體格檢查、胸片、腹部超聲、泌尿系統(tǒng)CT或MRI等影像學(xué)檢查及實驗室檢查。術(shù)后，患者前2年每3個月或6個月隨訪復(fù)查1次，2年后每年隨訪復(fù)查1次。隨訪過程中，記錄患者的總體生存期 (overall survival，OS)以及腫瘤無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)，其中OS定義為術(shù)后至(任何原因?qū)е?死亡的時間，腫瘤PFS定義為術(shù)后至腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時間。所有納入患者均簽署書面知情同意書，本研究獲得重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理道德委員會的批準(zhǔn)。

1.2 外周炎癥指標(biāo)的獲取實驗室所有檢查均在術(shù)前1周內(nèi)完成。根據(jù)外周血的中性粒細(xì)胞計數(shù)(neutrophil count，N)、淋巴細(xì)胞計數(shù)(lymphocyte count，L)和血小板計數(shù)(platelet count，P)計算得出NLR(N/L)、PLR(P/L)、SII(P×N/L)。使用X-tile 3.6.1軟件來確定NLR、PLR、SII的截點值(cut-off point)，根據(jù)該值將患者分為高水平組和低水平組，選取兩組之間OS差異最大的值作為最佳截點值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。繪圖使用Graphpad Prism 8.0.2。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析和描繪生存曲線，并對不同分組患者的生存率進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗。對RCC預(yù)后的影響因素進(jìn)行單因素和多因素Cox回歸分析，確定風(fēng)險比(HR)及其95%置信區(qū)間(95%CI)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的基本資料本研究共納入109例男性患者(54%)和93例女性患者(46%)，平均年齡為(57.4±11.9)歲，平均隨訪時間為(53.6±17.4)月，隨訪區(qū)間為7～90月。研究期間共有13例患者(6.4%)死亡，中位生存時間為51個月。

2.2 術(shù)前炎癥指標(biāo)的最佳截點值根據(jù)X-tile 3.6.1軟件得出NLR的最佳截點值為3.6，根據(jù)截點值將患者分為低NLR組(<3.6,n=161，79.7%)和高NLR組(≥3.6，n=41，20.3%)。PLR的最佳截點值為206.0，根據(jù)截點值將患者分為低PLR組(<206.0，n=182，90.1%)和高PLR組(≥206.0，n=20，9.9%)。SII的最佳截點值為804.8，根據(jù)截點值將患者分為低SII組(<804.8，n=176，87.1%)和高SII組(≥804.8，n=26，12.9%)。

2.3 術(shù)前炎癥指標(biāo)與其他臨床特征的關(guān)系高NLR、高PLR和高SII均與較高的腫瘤分期(TNM分期)、較差的病理結(jié)果(Fuhrman分級)相關(guān)(P<0.05)，而與年齡、性別和病理類型并無統(tǒng)計學(xué)關(guān)系(P>0.05，表1)。

表1 術(shù)前炎癥指標(biāo)與臨床特征的關(guān)系 [例(%)]

2.4 生存分析單因素分析結(jié)果提示PLR、NLR、SII、TNM分期、Fuhrman分級是影響RCC患者OS和PFS的危險因素(P<0.05)，年齡、性別與RCC患者OS和PFS無關(guān)；而組織學(xué)類型(是否為透明細(xì)胞癌)與RCC患者PFS相關(guān)(P<0.05)，與OS無關(guān)。將單因素分析中與OS、PFS相關(guān)的因素納入多因素分析，結(jié)果顯示，在NLR、PLR和SII中，只有SII是OS和PFS的獨立預(yù)后因素(HR=4.54，95%CI：1.13～18.27，P=0.033；HR=3.27，95%CI：1.12～9.58，P=0.031)(圖1)；同時Fuhrman分級和TNM分期也是OS和PFS的獨立預(yù)后因素(表2)。

圖1 根據(jù)SII分層時RCC患者OS(總體生存期)(A)、PFS(無進(jìn)展生存期)(B)的Kaplan-Meier曲線

表2 影響RCC患者OS和PFS的單因素和多因素分析

3 討 論

關(guān)于腫瘤和炎癥之間的關(guān)系于19世紀(jì)首次提出，其基礎(chǔ)是觀察到腫瘤經(jīng)常起源于慢性炎癥的部位，并且腫瘤的活檢樣本中常有炎癥細(xì)胞的浸潤[20]。近年來，炎癥和惡性腫瘤之間的關(guān)系再次得到了廣泛的關(guān)注。一方面，炎癥過程中產(chǎn)生多種炎性細(xì)胞因子和趨化因子促進(jìn)腫瘤的發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移；另一方面，腫瘤導(dǎo)致組織破壞、累積DNA損傷等，引發(fā)炎癥反應(yīng)[21-23]，進(jìn)而影響循環(huán)白細(xì)胞和血小板計數(shù)的變化。

血小板在炎癥、腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。血小板與腫瘤細(xì)胞相互作用，釋放促血管生成的細(xì)胞因子，通過血管生成創(chuàng)造有利于腫瘤生長的微環(huán)境[24-25]。同時，PALUMBO等[26]發(fā)現(xiàn)血小板可以限制自然殺傷細(xì)胞清除腫瘤細(xì)胞的能力。中性粒細(xì)胞過去認(rèn)為與癌癥無關(guān)，然而，最新的研究認(rèn)為中性粒細(xì)胞可能在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起重要作用，包括抑制上皮細(xì)胞修復(fù)、促進(jìn)血管生成和免疫逃逸[21，27-28]。淋巴細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，抑制腫瘤的增殖和遷移，引起宿主對惡性腫瘤的免疫應(yīng)答[21]。研究表明，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞越多，抗腫瘤的治療作用越強(qiáng)，預(yù)后越好[29-31]；相反，淋巴細(xì)胞減少，則預(yù)后較差[32-33]。綜上所述，NLR、PLR以及SII等綜合中性粒細(xì)胞、血小板及淋巴細(xì)胞水平的炎癥指標(biāo)與腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。

本次研究分析對比了NLR、PLR和SII3個炎癥指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)高NLR、高PLR和高SII均與較高的腫瘤分期(TNM分期)、較差的病理結(jié)果(Fuhrman分級)顯著相關(guān)。在單因素分析中，NLR、PLR和SII三者都是OS、PFS的預(yù)測因素。但在多變量Cox回歸模型中,只有SII是OS、PFS獨立的預(yù)后因素，高SII組的腎癌患者預(yù)后較差，這與HU、OZBEK 等[17，34]的研究結(jié)果一致。這說明，SII是RCC患者的一個強(qiáng)有力的預(yù)后標(biāo)志物，且在NLR、PLR和SII三者中，SII對腎細(xì)胞癌的預(yù)后評估價值最強(qiáng)。SII的升高可能反映了中性粒細(xì)胞升高、血小板升高和/或淋巴細(xì)胞減少，這些因素都與RCC預(yù)后不良有關(guān)[17，34-35]。因此，SII在臨床應(yīng)用中可用于危險分層，預(yù)測腎癌患者的預(yù)后，指導(dǎo)RCC患者的治療、輔助治療和隨訪。且由于SII是基于外周血中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞計數(shù)計算而得，一般在治療前常規(guī)檢測，SII還有價格低廉、計算方便、容易獲取等優(yōu)勢。但是，SII同樣具有局限性，非腫瘤相關(guān)炎癥、免疫缺陷或者血液疾病都會引起SII變化的風(fēng)險更大。因此，我們在臨床工作中應(yīng)綜合考慮患者的特殊情況。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前高SII水平是RCC患者預(yù)后較差的獨立危險因素，其預(yù)后價值可能優(yōu)于其他炎癥指標(biāo)。