穴位注射治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效和安全性的Meta分析*

鄧凱烽，尚鑫陽，朱 英，廖子龍，汪國翔，陳日蘭△

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001； 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011)

膝骨關(guān)節(jié)炎(Knee Osteoarthritis,KOA)是一種以骨關(guān)節(jié)退行性變和繼發(fā)骨質(zhì)增生為主要特點的關(guān)節(jié)病，有研究指出，60歲以上人群的發(fā)病率達到37%，KOA已成為嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量的常見慢性病[1-3]。中醫(yī)將KOA病因歸結(jié)為人體正氣不足、衛(wèi)表不固，日久易受風(fēng)寒濕熱之邪侵襲，致使經(jīng)絡(luò)阻塞不通、氣血無法濡養(yǎng)筋脈關(guān)節(jié)，引起關(guān)節(jié)周圍肌肉酸楚、麻木、筋骨疼痛與關(guān)節(jié)屈伸不利，后期甚至出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形等表現(xiàn)，以“本虛標(biāo)實、本痿標(biāo)痹、痹痿并存”為主要病機特點[4]。KOA治療手段包括中藥、針刺、艾灸和手法等傳統(tǒng)康復(fù)方法及類固醇類抗炎止痛藥、透明質(zhì)酸等能營養(yǎng)關(guān)節(jié)、促進關(guān)節(jié)組織修復(fù)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法[5-6]。

目前，除上述治療方法外，穴位注射也是治療KOA有效的方法之一，穴位注射療法的最大優(yōu)勢是充分發(fā)揮穴位和藥物治療疾病的作用。近年關(guān)于穴位注射藥物治療KOA的臨床應(yīng)用報道逐漸增多，認(rèn)為穴位注射具有抗炎、減少疼痛因子的釋放從而有效改善疼痛癥狀的作用[7]。為應(yīng)用穴位注射最大限度地恢復(fù)膝關(guān)節(jié)的功能以防治KOA，許多學(xué)者進行了深入研究，本研究對已發(fā)表的穴位注射治療KOA進行療效分析，旨在綜合評價現(xiàn)有臨床試驗結(jié)果，為臨床決策提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索文獻資源數(shù)據(jù)庫包括CNKI、WanFang、VIP、CBM、PubMed、EMBase及Cochrane Library中與穴位注射及KOA的關(guān)聯(lián)文獻至2019年1月已發(fā)表的中英文文獻。中文檢索詞及檢索式：“(穴位注射OR水針)AND(膝骨關(guān)節(jié)炎OR膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎OR退行性膝關(guān)節(jié)炎OR增生性膝關(guān)節(jié)炎)”。英文檢索詞及檢索式(以 Title/Abstract進行檢索)：“(Acupoint Injection OR Acupuncture Point Injection OR point injection therapy)AND(osteoarthritis，knee OR knee osteoarthritis OR osteoarthritis of knee OR osteoarthritis of knees OR Age-related arthritis OR Senile osteoarthritis )”。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對象 有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的KOA患者，一般基線資料包括：性別、年齡、發(fā)病部位、基礎(chǔ)疾病、民族和居住地等均不予以限制。

1.2.2 原始資料 明確為隨機對照的穴位注射治療KOA的臨床試驗，發(fā)表語言種類不作限制。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組：穴位注射療法，其注射成分和注射劑量不予限制。對照組：針刺、灸法、推拿、口服藥和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射等區(qū)別于觀察組的治療方法。

1.2.4 文獻資料 需有能計算相應(yīng)的效應(yīng)量及其95%可信區(qū)間(95%CI)的完整數(shù)據(jù)資料以合并分析。

1.2.5 結(jié)局指標(biāo) 至少有總體有效率以評定總體效能情況。其他指標(biāo)包括：治愈率、治療前后VAS評分[8]和Lysholm評分[9]以及不良反應(yīng)事件。

1.3 文獻排除標(biāo)準(zhǔn)

①僅比較穴位注射不同藥物、不同部位、療程長短和劑量差異療效的文獻。②未提供具體分組信息、治療前后相應(yīng)資料且無法與作者取得聯(lián)系的文獻。③經(jīng)統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員判斷為分析方法有誤或原始數(shù)據(jù)出現(xiàn)紕漏的文獻。

1.4 文獻篩選

由兩名參與者根據(jù)上述文獻檢索所限制的條件收集相應(yīng)文獻，并通過使用文獻查重軟件及人工查重的方式去除相同文獻，仔細閱讀余下所得文獻的摘要,必要時瀏覽全文,篩選出符合本次研究標(biāo)準(zhǔn)的文獻。兩人互相核對無誤后，由另外兩位研究參與人員進行評估。對于初步評估符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻存在不同意見者則通過與本研究團隊中經(jīng)驗豐富的第三方商議裁定。

1.5 文獻質(zhì)量評價

Jadad評分量表[10]包括4個項目：①隨機序列的產(chǎn)生；②盲法；③撤出;④退出。基于原始文獻關(guān)于試驗設(shè)計的描述，將其一一對應(yīng)評分細則，計算文獻得分，1～2分判定為低質(zhì)量，3～5分判定為高質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Review Manager 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析，對于計數(shù)資料用比數(shù)比(OR)表示，對于計量資料用均數(shù)差(MD)表示。采用I2分析數(shù)據(jù)異質(zhì)性情況，若納入研究同質(zhì)性良好(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型(FEM)直接合并所有研究相應(yīng)的效應(yīng)量進行Meta分析；若納入研究間異質(zhì)性較大(P<0.1，I2>50%)，則采用隨機效應(yīng)模型(REM)并通過敏感性分析探討其異質(zhì)性來源，必要時進行亞組分析。對于不少于10項研究[11]納入的相關(guān)結(jié)局指標(biāo)，使用軟件提供的漏斗圖判斷總體發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

系統(tǒng)檢索六大數(shù)據(jù)庫后得到文獻864篇，軟件及人工去重后得到文獻412篇，剔除非臨床試驗的文獻后共獲得文獻139篇。根據(jù)本研究預(yù)先設(shè)計納排標(biāo)準(zhǔn)對余下文獻進行篩選，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻共18篇，包括中文文獻17篇[12-28]、英文文獻1篇[29]。文獻檢索流程，詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征

本次Meta分析共得到合格文獻18篇[12-29]，發(fā)表時間為2010—2018年，均為中文期刊發(fā)表的RCT研究。一共納入1 432例患者，其中觀察組患者722例，對照組患者710例。所有研究均采用文字或圖表形式報告了兩組之間基線相似性一致，具有可比性。所有研究均未報告基礎(chǔ)疾病情況。詳見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

采用Jadad評分表對納入的18項試驗研究行質(zhì)量評估。結(jié)果顯示：僅有1項試驗[12]為高質(zhì)量研究，得分為3分，其余17項試驗[13-29]均為低質(zhì)量研究，8項試驗[13,15,17,20-21,24,28-29]得分為2分，其余9項試驗[14,16,18-19,22-23,25-27]均為1分。7項試驗[12-13,15,17,20,28-29]描述了應(yīng)用隨機數(shù)字表法進行隨機分配，1項試驗[21]采用抽簽法，其余10項試驗[14,16,18-19,22-27]僅于原文中描述“隨機”字樣，1項試驗[12]描述了退出與失訪的情況，其余[13-29]均未作描述。所有試驗均描述了年齡、性別、身高和病程等一般基線資料無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。但是，研究間的基線資料存在一定差異，不能保持研究對象的同質(zhì)性，同時，所有文獻并未獲得原始資料，僅僅通過文獻本身呈現(xiàn)的總結(jié)報道進行評價，使本次分析存在信息偏倚的可能。詳見表2。

表2 文獻質(zhì)量Jadad評分

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總體有效率 16項試驗[12-14,16-18,20-29]報道了治療總體有效率，異質(zhì)性檢驗P=0.59，I2=0%。采用FEM分析，結(jié)果顯示：穴位注射對KOA的治療效率較對照組效果更為顯著[OR=0.31，95%CI(0.21,0.44)，Z=6.28，P<0.000 01]。詳見圖2。

圖2 總體有效率Meta分析森林圖

2.4.2 治愈率 11項試驗[12,16-18,20,23-25,27-29]報道了治愈率，異質(zhì)性檢驗P=0.69，I2=0%。采用FEM分析，結(jié)果顯示：穴位注射干預(yù)KOA治愈率比對照組高[OR=0.53，95%CI(0.39,0.73)，Z=3.89，P<0.000 1]。詳見圖3。

圖3 治愈率Meta分析森林圖

2.4.3 VAS評分 6項試驗[15,17,19,23,27,28]報道了治療前后VAS評分，異質(zhì)性檢驗：P<0.000 01，I2=95%，提示各研究結(jié)果間異質(zhì)性較大。采用REM分析，結(jié)果表明，穴位注射對緩解KOA患者疼痛效果比對照組優(yōu)勢明顯，[MD=-1.14，95%CI(-2.00，-0.27)](Z=2.58，P=0.01)。詳見圖4。

圖4 VAS評分差值Meta分析森林圖

2.4.4 Lysholm評分 4項試驗[15,19,24-25]報道了治療前后Lysholm評分，異質(zhì)性檢驗P<0.000 01，I2=94%，提示各研究結(jié)果間異質(zhì)性較大。選用REM分析，結(jié)果表明，穴位注射在改善患者關(guān)節(jié)功能方面優(yōu)于對照組，[MD=-7.97，95%CI(-11.90，-4.04)](Z=3.97，P<0.000 1)。詳見圖5。

圖5 Lysholm膝關(guān)節(jié)評分差值Meta分析森林圖

2.4.5 安全性分析 5項試驗[13-15,20,26]描述了治療期間不良反應(yīng)事件，異質(zhì)性檢驗結(jié)果P=0.23，I2=29%。采用FEM分析，結(jié)果顯示：穴位注射不良反應(yīng)情況對比對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.31，95%CI(0.31,5.57)，Z=0.37，P=0.71]。詳見圖6。

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚

穴位注射治療KOA總體有效率的漏斗圖顯示散點大致均勻落在圖形兩邊，對稱性尚可，提示本研究文獻發(fā)表性偏倚較小。但單以漏斗圖進行偏倚分析較為主觀，結(jié)合所有文獻皆未進行后期隨訪、主觀指標(biāo)應(yīng)用較多和結(jié)局易向陽性偏倚等情況均是發(fā)表偏倚的潛在原因。詳見圖7。

圖7 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

本研究共納入隨機對照試驗18篇，單獨應(yīng)用穴位注射5篇，聯(lián)合其他療法的臨床試驗13篇，但由于各種原因限制，可能存在少量已發(fā)表文獻、會議文獻及灰色文獻的缺失，分析結(jié)果存在發(fā)表偏倚的可能。通過本Meta分析結(jié)果可見，穴位注射及穴位注射復(fù)合療法干預(yù)KOA的臨床試驗中，其總體有效率、治愈率、降低VAS評分和提高Lysholm評分等方面均優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)?？梢哉J(rèn)為，臨床應(yīng)用穴位注射單獨運用或聯(lián)合其他療法在改善KOA臨床癥狀、緩解患者疼痛方面具有一定療效。不良反應(yīng)方面，穴位注射與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，其對于治療KOA可能是一種相對安全的治療方法，鑒于本研究所納入文獻報道有關(guān)穴位注射不良反應(yīng)的數(shù)量不多，因此也可能存在發(fā)表性偏倚或研究者對某些不良反應(yīng)未予足夠重視故未予報道。結(jié)合本研究高質(zhì)量RCT文獻較少，大部分研究未進行遠期隨訪，因此無法觀察穴位注射治療KOA的長期療效。此外，即使本研究納入的文獻均為穴位注射，但注射藥物、注射劑量和注射部位及療程，這些與干預(yù)措施相關(guān)細節(jié)上的區(qū)別均會影響研究間的同質(zhì)性，此類文獻合并的結(jié)果可能影響證據(jù)的質(zhì)量。

此外，本系統(tǒng)評價的結(jié)論可能受到下列因素的影響：①方法學(xué)質(zhì)量：雖然所有研究敘述均為隨機對照試驗，但隨機序列的產(chǎn)生、隨機分組的實施及隨機隱藏方案均未予交代，醫(yī)患雙方對干預(yù)措施的療效帶有主觀判斷因素，存在一定安慰效應(yīng)，容易產(chǎn)生測量偏倚,同時，所有文獻均未報道是否存在退出和失訪情況及樣本量的計算方法；②療效指標(biāo)的判定差異：大部分研究均運用臨床療效有效率作為主要效應(yīng)指標(biāo)，但依據(jù)的判定標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一且均具有一定主觀性，導(dǎo)致結(jié)果的測量標(biāo)準(zhǔn)不一致，會產(chǎn)生一定的偏倚,同時，由于穴位注射的特殊性，各項研究均無盲法實施，也可能導(dǎo)致觀察者的主觀偏倚；③發(fā)表偏倚：本次研究收集的均為已發(fā)表文獻，而在同類研究中，陽性結(jié)果的學(xué)術(shù)論文更易被接受，因此，發(fā)表偏倚[30]也影響本研究結(jié)果的可信度。

綜上，穴位注射治療KOA，改善KOA癥狀方面作用較為明顯。由于納入研究數(shù)不多，樣本量還不夠充分，因此，對本系統(tǒng)評價的結(jié)果需謹(jǐn)慎對待。建議研究人員今后積極探索穴位注射干預(yù)KOA更嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的研究方案，尋求更多更客觀的療效評價標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格按照臨床試驗設(shè)計原則、方法，開展更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗進一步驗證其療效，從而獲得更多切實的證據(jù)進而有效地指導(dǎo)臨床。