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    血清miR-221、Aβ1-42水平與帕金森病患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性

    2021-07-29 02:45:36谷麗麗高永英陳寧寧
    關(guān)鍵詞:功能障礙資料預(yù)測(cè)

    谷麗麗,高永英,陳寧寧

    (河南省直第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,河南 鄭州 450000)

    認(rèn)知功能障礙是帕金森?。≒arkinson’s disease,PD)患者常見(jiàn)非運(yùn)動(dòng)癥,報(bào)道指出,約25%-60%的PD患者可能會(huì)并發(fā)認(rèn)知功能障礙,且30%左右的患者在就診時(shí)已合并認(rèn)知功能障礙[1]。輕微認(rèn)知功能障礙雖不會(huì)對(duì)PD患者日常生活造成嚴(yán)重影響,但隨著認(rèn)知功能障礙程度的加重,可能會(huì)進(jìn)展為癡呆,降低患者生活質(zhì)量[2]。因此,明確可能與PD患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)指標(biāo),對(duì)指導(dǎo)早期干預(yù)、遏制疾病進(jìn)展尤為重要。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)是臨床評(píng)估認(rèn)知功能障礙常用方法,該方式雖可明確患者認(rèn)知功能,但其所獲結(jié)果容易無(wú)法定量評(píng)估PD患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn),臨床應(yīng)用受限[3]。微小RNA(microRNA,miR)是一種內(nèi)源性小分子單鏈RNA,具有調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡等作用,且miR-221與心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[4]。β淀粉樣蛋白1-42(Amyloid β-protein 1-42,Aβ1-42)是淀粉樣前體蛋白降解產(chǎn)物,其具有神經(jīng)毒性,可促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元變性,推進(jìn)PD疾病進(jìn)展[5]。結(jié)合miR-221、Aβ1-42作用機(jī)制猜測(cè),二者可能與PD患者認(rèn)知功能障礙有關(guān),但具體關(guān)系尚未明確。鑒于此,本研究重在分析血清miR-221、Aβ1-42水平與PD患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 研究的實(shí)施獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。前瞻納入醫(yī)院2018年5月-2020年6月就診的113例PD患者為研究對(duì)象,患者及家屬均知情此項(xiàng)研究,且簽署研究知情同意書(shū)。113例患者中男53例,女60例;年齡57~71歲,平均(63.59±2.16)歲;病程1~7年,平均(4.33±0.65)年;受教育程度:初中及以下48例,高中或中專41例,專科及以上24例。

    1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ⑴納入標(biāo)準(zhǔn):PD符合《中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)臨床體征、影響學(xué)檢查等確診;首次就診;視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)正常,具備基礎(chǔ)閱讀能力,可配合研究。⑵排除標(biāo)準(zhǔn):合并先天性心臟病、腎衰竭等重要臟器病變;既往有癡呆、精神病或其他中樞系統(tǒng)疾??;合并感染性疾病;既往有腦卒中病史或顱腦損傷史;合并腦血管疾?。缓喜盒阅[瘤;合并炎癥疾??;近1個(gè)月接受相關(guān)治療。

    1.3 方法

    1.3.1 認(rèn)知功能障礙評(píng)估及分組 于患者入院時(shí),采用MoCA[7]評(píng)估患者認(rèn)知功能障礙情況,量表包括注意與集中、執(zhí)行能力、語(yǔ)言、視空間技能、抽象思維、記憶、計(jì)算和定向力等領(lǐng)域,共有11個(gè)項(xiàng)目,量表得分范圍于0-30分,得分越高表示認(rèn)知功能較好;將MoCA得分<26分患者納入認(rèn)知功能障礙組,反之則納入認(rèn)知功能正常組。

    1.3.2 血清miR-221、Aβ1-42水平檢測(cè) 于患者入院時(shí),采集其空腹肘部靜脈血5ml,采用低速離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器有限公司,型號(hào):TDL-5-A)以4000r/min轉(zhuǎn)速離心10min,離心半徑為10cm,采集血清分別置于2支無(wú)菌干燥試管內(nèi),其中一支用于血清miR-221檢測(cè),檢測(cè)方法:將血清樣本置于4℃環(huán)境下,用高速離心機(jī)(長(zhǎng)沙湘悅離心機(jī)有限公司,型號(hào):TG16-X)以12000r/min轉(zhuǎn)速離心5min,離心半徑為8cm,去除紅細(xì)胞后,用mirVana RNA Isolation Kit提取樣本RNA,然后采用逆轉(zhuǎn)錄試劑盒逆轉(zhuǎn)提取樣本cDNA;逆轉(zhuǎn)結(jié)束進(jìn)行聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Polymerase Chain Reaction,PCR)擴(kuò)增反應(yīng),用TaqMan miRNA Assays建立20μl反應(yīng)體系[逆轉(zhuǎn)錄引物2μl、10μmol/L miRNA-21上游與下游引物各0.6μl、緩沖液4μl、DEPC水12.15μl、50×ROX 0.25μl、10μmol/L TaqM按MGB探針0.4μl],然后熒光定量PCR儀(濟(jì)南泰醫(yī)生物技術(shù)有限公司,型號(hào):Lepgen-96)進(jìn)行擴(kuò)增反應(yīng),擴(kuò)增條件:95℃環(huán)境下反應(yīng)30s,設(shè)定1個(gè)循環(huán);后分別在95℃環(huán)境下反應(yīng)5s、60℃環(huán)境下反應(yīng)34s,設(shè)定40個(gè)循環(huán);反應(yīng)結(jié)束用2-△△CT法分析miR-221表達(dá),檢驗(yàn)所有相關(guān)試劑均購(gòu)自美國(guó)Ambion公司。另一支用于血清Aβ1-42檢測(cè),檢測(cè)方法:采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定Aβ1-42水平,檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司,檢驗(yàn)流程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

    1.3.3 基線資料采集 設(shè)計(jì)基線資料填寫(xiě)表,詢問(wèn)并記錄患者相關(guān)基線資料,內(nèi)容包括:性別(男、女)、年齡、病程、受教育程度(初中及以下、高中或中專、??萍耙陨希?、合并基礎(chǔ)疾病[高血壓:收縮壓水平≥140mmHg,舒張壓水平≥90mmHg;糖尿?。嚎崭寡撬健?.0mmol/L,和(或)餐后2h血糖水平≥11.1mmol/L]、病情分期[根據(jù)Hoehn-Yahr分期[8](H&Y)評(píng)估,早期(H&Y分期<Ⅱ期)、中期(H&Y分期于Ⅱ-Ⅲ期)、晚期(H&Y分期>Ⅲ期)]等。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)和例數(shù)表示,用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn);全部計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn),符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用“”表示,兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(P25,P75)]表示,組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn);經(jīng)Logistic回歸分析,檢驗(yàn)血清miR-221、Aβ1-42水平與PD患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)系;繪制受試者工作曲線(Receiver operator characteristic,ROC),并計(jì)算曲線下面積(Area Under Curve,AUC),檢驗(yàn)血清miR-221、Aβ1-42水平預(yù)測(cè)PD患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值,AUC值>0.9表示預(yù)測(cè)性能較高,0.71-0.90表示有一定預(yù)測(cè)性能,0.5-0.7表示預(yù)測(cè)性能較差;以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 PD患者認(rèn)知功能障礙情況113例PD患者中,有34例伴有認(rèn)知功能障礙,占30.09%(34/113),平均MoCA得分為23.00(20.00,25.00)分;79例認(rèn)知功能正常,占69.91%(79/113),平均MoCA得分為27.00(26.00,30.00)分。

    2.2 認(rèn)知功能障礙、正常PD患者相關(guān)基線資料比較 認(rèn)知功能障組血清miR-221水平高于認(rèn)知功能正常組,Aβ1-42水平低于認(rèn)知功能正常組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);組間其他基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

    表1 認(rèn)知功能障礙、正常PD患者相關(guān)基線資料比較

    2.3 血清miR-221、Aβ1-42水平與PD患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)系回歸分析 將2.2中比較差異有意義的變量miR-221、Aβ1-42納入作為自變量(均為連續(xù)變量),將PD患者認(rèn)知功能情況作為因變量(1=認(rèn)知功能障礙,0=認(rèn)知功能正常),經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示,血清miR-221、Aβ1-42異常表達(dá)與PD患者認(rèn)知功能障礙有關(guān),miR-221升高可能是PD患者認(rèn)知功能障礙的影響因子(OR>1,P<0.05);Aβ1-42升高可能是PD患者認(rèn)知功能障礙的保護(hù)因子(OR<1,P<0.05)。見(jiàn)表2。

    表2 血清miR-221、Aβ1-42水平與PD患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)系回歸分析結(jié)果

    2.4 血清miR-221、Aβ1-42水平預(yù)測(cè)PD患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值分析 繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)(見(jiàn)圖1),血清miR-221、Aβ1-42單一及聯(lián)合預(yù)測(cè)PD患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的AUC分別為0.864、0.813、0.933,AUC均>0.80,均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值,且當(dāng)二者cut-off值分別取28.305、1.135μg/L時(shí),預(yù)測(cè)價(jià)值最佳。相關(guān)參數(shù)見(jiàn)表3。

    圖1 血清miR-221、Aβ1-42水平預(yù)測(cè)PD患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值的ROC曲線圖

    表3 血清miR-221、Aβ1-42水平預(yù)測(cè)PD患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值分析結(jié)果

    3 討論

    研究指出,miR與神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的發(fā)生密切相關(guān),miR可結(jié)合靶向mRNA非翻譯區(qū),導(dǎo)致miR逆轉(zhuǎn)錄沉默,從而抑制mRNA翻譯,而mRNA表達(dá)缺失,會(huì)造成特異性蛋白含量升高,繼而引發(fā)相應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變[9]。α-突觸核蛋白(αsynuclein,α-Syn)聚集所致的多巴胺神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)元損傷是PD發(fā)生的主要原因之一,而miR-221可調(diào)控α-Syn表達(dá)[10]。既往miR-221多用于惡性腫瘤診斷,但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),miR-221可調(diào)控轉(zhuǎn)運(yùn)鐵蛋白受體2表達(dá),誘導(dǎo)鐵元素聚集,引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、線粒體功能障礙等,從而促進(jìn)PD發(fā)生與發(fā)展[11]。同時(shí),免疫炎癥反應(yīng)已被證實(shí)是PD進(jìn)展的關(guān)鍵因素之一,而miR-221可激活炎癥信號(hào)通路,加重機(jī)體炎癥反應(yīng)[12]。Aβ1-42蛋白主要表達(dá)于大腦中,通常情況下,腦內(nèi)Aβ1-42生成、降解相對(duì)平衡,經(jīng)β-分泌酶途徑可轉(zhuǎn)化為胰島素降解酶于腦啡肽酶,且血-腦脊液屏障Aβ可利用高級(jí)糖基化產(chǎn)物受體向腦內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)和低密度脂蛋白相關(guān)蛋白1向外轉(zhuǎn)運(yùn)Aβ1-42,從而維持血-腦Aβ1-42平衡[13]。但血-腦Aβ1-42表達(dá)失衡,會(huì)導(dǎo)致Aβ1-42異常聚積,而Aβ1-42具有神經(jīng)毒性,可能會(huì)導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元退行性病變[14]。此外,相關(guān)研究表明,Aβ1-42會(huì)誘導(dǎo)一氧化氮生成,引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)與氧化應(yīng)激反應(yīng),從而損傷腦蛋白質(zhì)與膜性結(jié)構(gòu),從而導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡,推進(jìn)PD發(fā)展[15]。

    為驗(yàn)證血清miR-221、Aβ1-42可能與PD患者認(rèn)知功能障礙有關(guān)假設(shè),本研究初步比較認(rèn)知功能障礙、認(rèn)知功能正常PD患者相關(guān)基線資料,后經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示,血清miR-221、Aβ1-42異常表達(dá)與PD患者認(rèn)知功能障礙有關(guān),miR-221升高可能是PD患者認(rèn)知功能障礙的影響因子,Aβ1-42升高可能是PD患者認(rèn)知功能障礙的保護(hù)因子,證實(shí)猜測(cè)。分析原因在于,miR-221水平升高會(huì)促進(jìn)α-Syn生成,加重神經(jīng)元損傷,從而加重病情嚴(yán)重程度,增加PD患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)[16]。血清Aβ1-42水平降低,會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)Aβ1-42大量聚積,損傷多巴胺神經(jīng)元,且可能會(huì)引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng),加重腦蛋白質(zhì)損傷,從而加重病情,引發(fā)PD患者認(rèn)知功能障礙[17]。進(jìn)一步繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn),血清miR-221、Aβ1-42預(yù)測(cè)PD患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)有理想的價(jià)值,在二者cut-off值分別取28.305、1.135μg/L時(shí),可獲得最佳預(yù)測(cè)價(jià)值,且隨著miR-221表達(dá)升高,Aβ1-42水平降低,患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)增加。針對(duì)此結(jié)果建議,于PD患者入院時(shí)臨床應(yīng)檢測(cè)miR-221、Aβ1-42水平,輔助評(píng)估患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn),且對(duì)于認(rèn)知功能障礙的患者,應(yīng)盡早予以腦循環(huán)改善劑、能量代謝激活劑、神經(jīng)生長(zhǎng)因子保護(hù)劑等對(duì)癥治療,以遏制疾病進(jìn)展。此外,本研究發(fā)現(xiàn),血清miR-221、Aβ1-42聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)PD患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值高于各項(xiàng)單一檢測(cè),考慮未來(lái)可將二者結(jié)合觀察,以提高患者整體獲益。但本研究并未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,無(wú)法明確血清miR-221、Aβ1-42與PD患者認(rèn)知功能障礙進(jìn)展的關(guān)系,研究存有局限,未來(lái)仍需展開(kāi)前瞻性研究加以驗(yàn)證。

    綜上所述,PD患者認(rèn)知功能障礙可能與患者血清miR-221升高、Aβ1-42降低有關(guān),考慮未來(lái)可檢測(cè)患者入院時(shí)血清miR-221、Aβ1-42水平,輔助評(píng)估PD患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)。

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