LNG-IUS與醋酸曲普瑞林對(duì)子宮腺肌病患者CA125、EMAb、LH、FSH、E2、P的影響

張慶，要靜，張晶改

（河南省開(kāi)封市中醫(yī)院婦科，河南 開(kāi)封 475000）

子宮腺肌?。ˋM）是臨床發(fā)病率較高的良性浸潤(rùn)性婦科疾病,多發(fā)于40歲以上女性，可引起月經(jīng)增多、痛經(jīng)等,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。近年隨著人工流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)等增多,AM發(fā)病呈年輕化趨勢(shì),臨床中應(yīng)根據(jù)患者年齡、是否有生育要求等選擇適宜的治療方案。子宮切除術(shù)是根治AM的有效手段，但術(shù)后可引起性激素分泌失調(diào)，不利于患者的身心健康。醋酸曲普瑞林是常用的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a），主要通過(guò)抑制性激素分泌從而使病灶萎縮。有研究報(bào)道，GnRH-a可長(zhǎng)效抑制子雌激素，改善疼痛癥狀的效果更佳；也有研究認(rèn)為[2]，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）可直接作用于病灶,調(diào)節(jié)子宮內(nèi)激素水平的效果更理想[3]。本研究全面比較了LNG-IUS與醋酸曲普瑞林對(duì)AM患者激素水平及相關(guān)血清指標(biāo)的影響，以期為選擇AM的藥物治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2020年9月收治的AM患者92例，納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合AM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；⑵年齡30～52歲；⑶患者要求保守治療；排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；⑵合并其他殖系統(tǒng)疾??；⑶合并血液系統(tǒng)疾??；⑷合并惡性腫瘤；⑸有精神障礙疾病史；⑹近期應(yīng)用過(guò)甾體類激素藥物；⑺對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者。研究對(duì)象選取與分組流程見(jiàn)圖1。上述患者隨機(jī)分為兩組各46例，觀察組年齡31～52歲，平均43.28±3.58歲；病程1～6年,平均3.13±1.24年；體質(zhì)量指數(shù)19.41～25.85kg/m2，平均23.59±0.94kg/m2。對(duì)照組年齡30～52歲，平均43.73±3.34歲；病程1～8年，平均3.25±1.39年；體質(zhì)量指數(shù)19.26～25.67kg/m2,平均23.83±0.88kg/m2。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 研究對(duì)象選取與分組流程

1.2 方法 觀察組：在月經(jīng)周期的第3～7d，按標(biāo)準(zhǔn)操作步驟放置LNG-IUS（芬蘭拜耳先靈制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20090144），劑量為52.0mg，緩釋速度為20.0μg/d。置入藥物后B超檢查確認(rèn)位置，3d后給予抗感染藥物?？傊委煏r(shí)間為5個(gè)月。

對(duì)照組：于月經(jīng)周期第1～3d，給予醋酸曲普瑞林（由益普生公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H20140298）皮下注射，劑量為3.75mg。每28d用藥1次,共注射3次。

1.3 評(píng)價(jià)方法 ⑴月經(jīng)量與痛經(jīng)癥狀：采用月經(jīng)失血圖評(píng)分（PBAC）評(píng)定月經(jīng)量[5]，由研究人員指導(dǎo)患者評(píng)定方法，由患者自行評(píng)定：根據(jù)每張衛(wèi)生巾的血染程度評(píng)分：輕度為1分，中度為5分，重度為8分。月經(jīng)量評(píng)分為經(jīng)期所用所有衛(wèi)生巾血染程度評(píng)分總和。用藥期間患者均使用統(tǒng)一品牌衛(wèi)生巾，以便統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)觀察月經(jīng)量。采用視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)評(píng)定痛經(jīng)嚴(yán)重程度，由患者自行評(píng)定，得分范圍0～10分，評(píng)分越高，表示疼痛越強(qiáng)烈。⑵采用彩色多普勒超聲檢測(cè)儀觀察測(cè)量患者子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度；⑶血清標(biāo)志物與性激素水平：采集空腹靜脈血5ml,置于室溫自然凝固1～20min后,2000～3000r/min離心10min分離血清，于－20℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)CA125、EMAb，以待測(cè)血清光密度值/陽(yáng)性對(duì)照光密度值≥1判定EMAb陽(yáng)性；采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）；采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)卵泡刺激素（FSH）、孕酮（P）水平。儀器為羅氏Modular E170電化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑盒。以上均由我院專業(yè)檢驗(yàn)人員嚴(yán)格遵循廠家操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。⑷臨床療效：①顯效：痛經(jīng)評(píng)分比治療前改善超過(guò)50%；B超檢查顯示子宮體積比治療前縮小、內(nèi)膜比治療前變?。籆A125水平明顯降低。②有效：痛經(jīng)評(píng)分比治療前改善25%～50%；B超指標(biāo)及CA125水平有所下降；③無(wú)效：未達(dá)到①②標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用K-S檢驗(yàn)判斷計(jì)量資料的分布形態(tài)，符合正態(tài)分布采用進(jìn)行描述，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 月經(jīng)量與痛經(jīng)評(píng)分 兩組治療前月經(jīng)量與痛經(jīng)評(píng)分無(wú)明顯差異（P＞0.05），治療后兩組上述指標(biāo)均明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 月經(jīng)量與痛經(jīng)評(píng)分

2.2 子宮體積與內(nèi)膜厚度 兩組治療前子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度無(wú)明顯差異（P＞0.05），治療后兩組上述指標(biāo)均明顯降低,且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）,見(jiàn)表2。

表2 兩組子宮體積與子宮內(nèi)膜厚度比較

2.3 CA125水平與EMAb陽(yáng)性率 兩組治療前CA125水平、EMAb陽(yáng)性率無(wú)明顯差異（P＞0.05）,治療后觀察組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組CA125水平、EMAb陽(yáng)性率比較

2.4 性激素水平 兩組治療前性激素水平無(wú)明顯差異（P＞0.05），治療后觀察組性激素水平無(wú)明顯變化（P＞0.05）；治療后對(duì)照組性激素水平明顯降低（P＜0.05）；治療后對(duì)照組性激素水平低于觀察組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組性激素水平比較

2.5 臨床療效 兩組總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組臨床療效比較

3 討論

AM是一種雌激素依賴性病變,其發(fā)病與年齡、性激素分泌紊亂、生活方式、手術(shù)治療操作等多種因素有關(guān)[1]。子宮切除術(shù)是目前根治AM的唯一方法,但不能耐受手術(shù)治療或有生育要求的患者往往選擇藥物保守治療。

醋酸曲普瑞林是臨床應(yīng)用較多的治療AM藥物,該藥在治療初期可刺激垂體分泌更多的促性腺激素，從而改善月經(jīng)增多、痛經(jīng)等臨床癥狀；但長(zhǎng)期應(yīng)用則會(huì)產(chǎn)生副作用，影響垂體的生理功能，導(dǎo)致促性腺激素合成減少，進(jìn)而下調(diào)雌激素分泌水平[6]。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用GnRH-a類藥物還可導(dǎo)致外周GnRH受體敏感性顯著降低，從而直接抑制性腺功能，這是其影響性激素水平的另一重要機(jī)制[7]。已有研究報(bào)道，AM患者接受GnRH-a治療后，痛經(jīng)等臨床癥狀基本消失，子宮體積明顯縮小，且療程結(jié)束后復(fù)發(fā)率較低，但部分患者發(fā)生卵巢早衰等并發(fā)癥[8]。因此，對(duì)于GnRH-a類藥物的臨床應(yīng)用,美國(guó)食品與藥品管理局明確規(guī)定其療程不應(yīng)長(zhǎng)于6個(gè)月[9]，這使得GnRH-a在AM治療中的應(yīng)用受到一定限制。

LNG-IUS是一種新型的宮內(nèi)節(jié)育器,內(nèi)含孕激素合成制劑，置入宮腔后可長(zhǎng)期、低劑量地釋放左炔諾孕酮，有效時(shí)間最長(zhǎng)可達(dá)5年[10]。由于LNGIUS釋放孕激素的過(guò)程緩慢而穩(wěn)定，可在宮腔內(nèi)形成局部的高孕激素水平的微環(huán)境,從而下調(diào)雌激素受體的表達(dá)水平,降低雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的刺激作用，有效抑制內(nèi)膜的異常生長(zhǎng)、浸潤(rùn)，降低病灶的活躍度，從而緩解疼痛、減少月經(jīng)量[10]。侯杰等[11]研究報(bào)道,高濃度的孕激素還可引起平滑肌纖維萎縮，使子宮體積縮小，進(jìn)一步減少月經(jīng)量。肖迪等[12]研究認(rèn)為,抑制子宮內(nèi)膜增生可明顯降低前列腺素12以及血栓素等物質(zhì)的生成,這對(duì)于緩解子宮平滑肌痙攣具有積極作用,從而有助于改善痛經(jīng)癥狀。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組月經(jīng)量與痛經(jīng)評(píng)分、子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度均低于對(duì)照組，與上述研究一致。

本研究結(jié)果還顯示,治療后兩組、CA125水平、EMAb陽(yáng)性率均比治療前明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組。CA125屬于黏蛋白類物質(zhì)，是對(duì)多種類型惡性腫瘤具有診斷價(jià)值的重要腫瘤標(biāo)志物。已有研究表明，內(nèi)異癥可導(dǎo)致腹膜損傷，破壞細(xì)胞基膜的屏障功能，使CA125進(jìn)入血液，其血清濃度的高低，在一定程度上反映病情的嚴(yán)重程度[13]。EMAb在體內(nèi)異常表達(dá)則與AM患者子宮內(nèi)膜影響機(jī)體免疫系統(tǒng),導(dǎo)致B細(xì)胞過(guò)度激活產(chǎn)生抗體有關(guān)[14]。裴雪梅等[13]研究認(rèn)為，內(nèi)異癥患者存在CA125、EM Ab表達(dá)升高，經(jīng)治療后兩者均明顯降低。本研究治療后觀察組CA125水平、EMAb陽(yáng)性率低于對(duì)照組，與上述研究一致，進(jìn)一步證實(shí)LNG-IUS治療AM能獲得更佳的效果。兩組臨床有效率無(wú)明顯差異，可能與本研究樣本較小有關(guān)。

LNG-IUS與醋酸曲普瑞林均通過(guò)抑制雌激素發(fā)揮治療作用，本研究比較兩組性激素水平，結(jié)果顯示，治療后觀察組LH、E2、FSH、P與治療前比較無(wú)明顯差異,而對(duì)照組上述性激素水平均明顯降低，且低于觀察組，與吳躍等[15]研究結(jié)論一致。這進(jìn)一步證實(shí)，LNG-IUS局部給藥的方式可在提高宮腔孕激素濃度的同時(shí),不會(huì)引起血清孕激素濃度的較大變化，因此對(duì)卵巢功能影響較小，副作用非常輕微，與醋酸曲普瑞林比較更具優(yōu)越性。但本研究觀察時(shí)間較短,未對(duì)停藥后的療效與不良反應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,今后還需采用大樣本研究進(jìn)一步評(píng)估其長(zhǎng)期療效與安全性。