血清HE4、TK1、CA125在卵巢腫瘤良惡性鑒別中的應用價值

高娟，劉鈺，常城，周進學

(1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院血液科血液病實驗室，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450052；3.河南省腫瘤醫(yī)院肝膽胰外科，河南 鄭州 450008)

卵巢癌發(fā)病率在婦科惡性腫瘤中居于第三位，僅次于宮頸癌與子宮內(nèi)膜癌，死亡率則居于首位[1]。該病早期缺乏特異性癥狀，大部分患者確診時已處于晚期。據(jù)臨床統(tǒng)計數(shù)據(jù)，卵巢癌早期患者5年生存率高過90%,而晚期患者不足30%[2]?？梢?，早期診斷是改善患者預后、延長患者生存期的關(guān)鍵。已有研究表明,人附睪蛋白4（HE4）對于婦科腫瘤具有較高診斷效能[3]。糖類抗原125（CA125）是應用較廣泛的腫瘤標志物,是多種惡性腫瘤診斷、療效與預后評估的敏感指標[4]。近年來，胸苷激酶1（TK1）作為新型標志物在惡性腫瘤診斷中的應用價值也逐漸引起重視[5]。本研究探討上述幾種生化指標在卵巢癌良惡性鑒別診斷中的應用價值，以期為卵巢癌的早期篩查提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月-12月收治的卵巢癌患者127例為研究組,均經(jīng)術(shù)后病理檢查證實為上皮性卵巢癌，患者年齡22～71歲，平均52.48±9.73歲；漿液性腺癌86例(67.72%)，黏液性腺癌17例(13.39%)，子宮內(nèi)膜樣腺癌15例(11.81%)，透明細胞癌9例(7.09%)；低分化癌82例(64.57%)，中分化癌28例(22.05%)，高分化癌17例(13.39%)。FIGO臨 床 分 期I期17例(13.39%)，Ⅱ期21例(16.54%)，Ⅲ期65例(51.18%)，Ⅳ期24例(18.90%)；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者79(62.20%)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者48例(37.80%)。另選取同期收治的卵巢良性腫瘤患者98例為對照組，年齡22～78歲，平均48.82±10.47歲，包括卵巢囊腫53例(54.08%)，卵巢纖維瘤23例(23.47%)，卵巢畸胎瘤22例(22.45%)。選取同期體檢的健康女性100例為健康組，年齡21～76歲，平均50.72±11.37歲。三組年齡差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法 研究組與對照組于術(shù)前、健康組于體檢時（非月經(jīng)期）采集空腹靜脈血，5000r/min離心30min，取上清液，放置于-80℃冰箱待檢。采用免疫印跡增強化學發(fā)光法檢測TK1，儀器為CIS-1系列化學發(fā)光數(shù)字成像分析儀及TK1試劑盒；采用電化學發(fā)光法檢測HE4及CA125水平，儀器為羅氏Modular E170電化學發(fā)光儀及配套試劑盒。以上均由我院專業(yè)檢驗人員嚴格遵循廠家操作說明書進行操作。

1.3 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料非正態(tài)分布采用M（25%，75%）表示，采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組、對照組、健康組三項指標比較 研究組HE4、TK1、CA125均高于對照組及健康組(P＜0.05)；對照組CA125高于健康組（P＜0.05），見表1。

表1 研究組、對照組、健康組三項指標比較

2.2 研究組不同病理類型患者三項指標比較 不同病理類型卵巢癌患者HE4比較，漿液性腺癌＞子宮內(nèi)膜樣腺癌＞黏液性腺癌＞透明細胞癌；TK1、CA125比較，漿液性腺癌＞子宮內(nèi)膜樣腺癌＞黏液性腺癌、透明細胞癌（P＜0.05）；見表2。

表2 研究組不同病理類型患者三項指標比較

2.3 研究組不同分化程度患者三項指標比較 低/中分化卵巢癌患者HE4、TK1、CA125高于高分化癌患者（P＜0.05），見表3。

表3 研究組不同分化程度患者三項指標比較

2.4 研究組不同臨床分期患者三項指標比較III～Ⅳ期卵巢癌患者HE4、TK1、CA125水平均高于I～Ⅱ期（P＜0.05），見表4。

表4 研究組不同臨床分期患者三項指標比較

2.5 研究組不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況患者三項指標比較 有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的卵巢癌患者HE4、TK1、CA125高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者（P＜0.05），見表5。

表5 研究組不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況患者三項指標比較

3 討論

臨床數(shù)據(jù)顯示,全球每年新增卵巢癌患者約20萬，其中每年死亡率超過50%[1]。目前卵巢癌的臨床篩查手段包括婦科檢查、影像學檢查等，但由于卵巢解剖結(jié)構(gòu)的特殊性,上述檢查手段在卵巢病變的良惡性鑒別中存在一定局限性。而細胞學與組織學檢查是卵巢癌確診的金標準,但屬于有創(chuàng)操作，不適宜作為常規(guī)篩查手段。血清腫瘤標志物具有無創(chuàng)、經(jīng)濟、可重復等諸多優(yōu)點，探索對于卵巢癌鑒別診斷敏感度與特異度均較高的標志物，對于卵巢癌的早期篩查具有重大的臨床意義。

CA125是目前最常用的腫瘤標志物之一，屬于黏蛋白類物質(zhì),由于細胞基膜的屏障功能，CA125較少進入血液，在健康人血清中濃度極低；當組織惡變或腫瘤浸潤破壞這種屏障功能時,CA 125釋放進入血液中[4]。CA125半衰期僅為4.8d，其檢測結(jié)果能夠有效反映腫瘤組織的近期變化狀態(tài)[6]，應用于卵巢癌的診斷具有較高的敏感性[7]。CA125可存在于卵巢上皮細胞表面，臨床中發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎癥等常見的婦科良性疾病患者也可出現(xiàn)CA125升高[8]，導致其應用于鑒別卵巢良惡性腫瘤容易出現(xiàn)假陽性結(jié)果。

HE4是一種乳清酸性蛋白（WAP）基因編碼的13KDa分泌性糖蛋白,其化學結(jié)構(gòu)包括兩個WAP域以及一個4—二硫中心（WFDC2），其全部生理作用目前尚未完全探明,可能參與免疫功能調(diào)節(jié)以及加速生殖細胞成熟[3]。已有研究表明，在健康女性中，HE4主要存在于生殖道、乳腺，以及呼吸道、腎遠曲小管等組織中，在正常生理狀態(tài)下，HE4在卵巢組織不表達；當檢測出其在卵巢癌組織中異常高表達時，預示可能存在卵巢癌[9]。與CA125等常用腫瘤標志物比較，HE4對于預測卵巢癌發(fā)病具有更高的特異性[10]，應用于卵巢癌診斷、預后評估、復發(fā)監(jiān)測的臨床價值更高。

TK1是DNA補救合成過程中的一種關(guān)鍵酶，主要參與細胞周期S期的復制，其活性水平與細胞分裂速度密切相關(guān)，能夠準確反映腫瘤細胞的分裂增殖速率[5]。TK1在健康者血循環(huán)中水平極低或完全檢測不到；而發(fā)生細胞過度增殖時其水平明顯升高,在腫瘤的早期診斷與病情評估中具有理想的靈敏度與特異性。楊琴等[11]研究報道，與卵巢良性腫瘤患者比較,卵巢癌患者TKl水平明顯升高，且與分期、分化程度以及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，研究組HE4、TK1、CA125均高于對照組及健康組,表明上述三項指標在卵巢癌鑒別診斷中均具有一定應用價值。此外，不同病理類型、不同分化程度、不同分期以及不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況的卵巢癌患者HE4、TK1、CA125均有明顯差異，與張靜等[12-14]報道一致，提示上述指標可反映卵巢癌腫瘤組織的生長、浸潤轉(zhuǎn)移，進一步證實其在篩查、診斷卵巢癌及評估病情中具有較高的應用價值。本研究中對照組與健康組HE4、TK1無明顯差異,而對照組CA125高于健康組,表明CA125在良性腫瘤患者中也明顯升高,這使CA125在區(qū)分良惡性卵巢癌病變方面存在一定局限，其特異性低于HE4、TK1，與已往研究結(jié)論一致[10]，提示臨床中可采用三種指標聯(lián)合檢測，以提高卵巢癌鑒別診斷的敏感性與特異性。