依那普利聯(lián)合氫氯噻嗪治療小兒急性腎小球腎炎療效及對(duì)血清IL-18和sFas/sFasL水平的影響

劉書艷，賈志英，米亞靜

（1.安陽(yáng)市婦幼保健院兒科，河南 安陽(yáng) 455000；2.安陽(yáng)市人民醫(yī)院兒科，河南 安陽(yáng) 455000；3.西安醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，陜西 西安 710000）

急性腎小球腎炎(Acute glomerulonephritis,AGN）臨床指的是因β-溶血性鏈球菌感染或細(xì)菌及免疫反應(yīng)激發(fā)等引起的腎小球內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，發(fā)病急，以血尿、蛋白尿、水腫及一過(guò)性高血壓等為主要特征，多可痊愈，但若控制不佳發(fā)展為重癥則可并發(fā)心力衰竭、腎衰竭等，增加治療困難度[1]。依那普利和氫氯噻嗪均是臨床治療高血壓的常用藥，具有理想的擴(kuò)血管及降壓作用，且隨著研究的不斷深入，大量報(bào)道還發(fā)現(xiàn)氫氯噻嗪對(duì)糾正腎臟過(guò)濾效果明顯，但大劑量使用可導(dǎo)致糖脂代謝異常[2]。目前臨床針對(duì)AGN的發(fā)病機(jī)制尚未明了，部分報(bào)道顯示其存在免疫異常[3]?？扇苄宰詺⑾嚓P(guān)因子(factors associated suicide,sFas)是目前發(fā)現(xiàn)可引起細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子，可參與機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)，而血清白細(xì)胞介素18（Interleukin-18,IL-18）又可選擇性激活可溶性自殺相關(guān)因子配體(fas ligand,sFasL)介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)[4]。本課題結(jié)合現(xiàn)代藥理研究成果，應(yīng)用依那普利聯(lián)合氫氯噻嗪治療，探究其治療療效及對(duì)血清IL-18和sFas、sFasL的影響，詳述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，選取2017年4月-2019年4月于安陽(yáng)市婦幼保健院、安陽(yáng)市人民醫(yī)院兒科及西安醫(yī)學(xué)院3家醫(yī)院接受治療的102例小兒AGN患者為受試對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組（n=50）和觀察組（n=52）。觀察組男30例,女22例，年齡3～11歲，平均年齡7.52±2.17歲，病程2～14d，平均病程8.41±2.72d；對(duì)照組男30例，女20例，年齡3～12歲，平均年齡7.21±3.14歲，病程4～12d，平均病程8.36±2.45d。兩組基本情況均衡可比（P>0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)臨床診斷符合《小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療》[5]中的小兒AGN標(biāo)準(zhǔn)者；⑵其監(jiān)護(hù)人自愿簽署知情同意書者；⑶病程<1年者；⑷病歷資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴急性腎衰竭者；⑵對(duì)本研究被使用的藥物存在過(guò)敏反應(yīng)者。⑶同時(shí)服用影響激素、腎功能等指標(biāo)的藥物治療者；⑷合并心腦血管、神經(jīng)功能、凝血功能等障礙者。本研究已獲得三家醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組均給予基礎(chǔ)治療：包括疾病健康知識(shí)教育，注意飲食上低鹽低脂，鈉鹽攝入量≦60mg/kg，可予優(yōu)質(zhì)蛋白，保證臥床休息，并給予降壓、降脂、利尿及抗感染等常規(guī)治療，待血壓、水腫等恢復(fù)后方可下床活動(dòng)。

對(duì)照組：基礎(chǔ)治療+氫氯噻嗪，口服氫氯噻嗪片(生產(chǎn)企業(yè)：三才石岐制藥股份有限公司,規(guī)格:每盒25mg*100s,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H44023235),劑量為1～2mg/kg,分1～2次服用,可根據(jù)患者個(gè)體化病情恢復(fù)給予加減,14d為14個(gè)療程,共治療14d。

觀察組：基礎(chǔ)治療+依那普利+氫氯噻嗪，口服馬來(lái)酸依那普利片（生產(chǎn)企業(yè)：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司，規(guī)格：10mg*16s，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32026567），根據(jù)高血壓的嚴(yán)重程度，起始量為10～20mg/次，qd，維持劑量為20mg/d，14d為14個(gè)療程，共治療14d。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效：參考《腎臟病診斷與治療及療效標(biāo)準(zhǔn)專題討論紀(jì)要》[6]研究中有關(guān)AGN采用的療效評(píng)價(jià)方法評(píng)定，臨床治愈：患者血尿、蛋白尿、高血壓、水腫等癥狀基本消失，尿蛋白≦0.2g/24h，尿紅細(xì)胞≦3個(gè)/HP，腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：患者癥狀體征明顯改善，尿蛋白0.3～1.0g/24h，尿紅細(xì)胞4～10個(gè)/HP，腎功能正常；未愈：各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)不到以上標(biāo)準(zhǔn)，惡化：腎功能進(jìn)一步下降，原有臨床癥狀加重，高血壓、蛋白尿等控制不佳，臨床總有效率=（治愈+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)*100%。⑵腎功能：于治療前及治療14d后，常規(guī)靜脈采血后取血清處理，通過(guò)美國(guó)貝克曼AU5800系列全自動(dòng)生化檢測(cè)儀，測(cè)量血肌酐(Serum creatinine,SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、胱抑素C(Cystatin C,CysC)，收集24h尿于潔凈容器中，送檢測(cè)定24小時(shí)蛋白尿定量（24-hour urine protein,24hU-pro）水平。⑶炎性因子：常規(guī)靜脈采血后取血清處理，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患者白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）、IL-18、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 （granulocytemacrophage colony stimulating factor,GM-CSF）、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平，所有試劑盒（上海臻科生物科技有限公司）操作均嚴(yán)格按照試劑盒自帶說(shuō)明書進(jìn)行。⑷細(xì)胞凋亡因子：常規(guī)靜脈采血后取血清處理，采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒（武漢明德生物科技股份有限公司）測(cè)定sFas、sFasL水平，于450nm處讀取吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算濃度。⑸不良反應(yīng)：觀察并記錄兩組患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、頭痛、上腹不適、干咳、乏力等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析采用SPSS19.0軟件，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間對(duì)比進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料使用（）表示，組間對(duì)比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)相比采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組及對(duì)照組臨床有效率分別為96.15%和84.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療效果比較[n（%）]

2.2 兩組腎功能比較 治療后,兩組患者SCr、BUN、CysC、24hU-pro水平較治療前均存在顯著下降的趨勢(shì)（P＜0.05）,且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者SCr、BUN、CysC、24hU-pro水平比較（）

表2 兩組患者SCr、BUN、CysC、24hU-pro水平比較（）

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組相比，△P<0.05。

分組 時(shí)間 SCr(μmol/L) BUN（mmol/L） CysC（mg/L） 24hU-pro（g/24h）觀察組（n=52）對(duì)照組（n=50）治療前治療后治療前治療后555.26±26.12 293.01±13.20*△549.24±36.41 391.89±24.57*7.55±1.29 4.34±0.54*△7.67±1.14 5.68±0.57*3.39±0.22 2.10±0.50*△3.33±0.19 2.75±0.28*1.88±0.25 0.32±0.08*△1.89±0.26 0.85±0.16*

2.3 兩組炎性因子比較 治療后，兩組患者IL-6、IL-18、GM-CSF、TNF-α水平較治療前均存在顯著下降的趨勢(shì)(P＜0.05),且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組患者IL-6、IL-18、GM-CSF、TNF-α水平比較（）

表3 兩組患者IL-6、IL-18、GM-CSF、TNF-α水平比較（）

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組相比，△P<0.05。

分組 時(shí)間 IL-6（ng/L） IL-18（ng/L） GM-CSF（μg/L） TNF-α（ng/L）觀察組（n=52）對(duì)照組（n=50）治療前治療后治療前治療后95.26±14.12 52.89±8.57*△98.24±15.41 76.01±10.20*95.15±9.29 70.84±5.54*△95.17±8.14 82.18±6.57*1.81±0.52 0.23±0.10*△1.83±0.69 0.95±0.28*2.48±0.36 0.86±0.24 2.56±0.61 1.23±0.43

2.4 兩組細(xì)胞凋亡因子比較 治療后，兩組sFas、sFasL水平較治療前均存在顯著下降的趨勢(shì)（P＜0.05），且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者sFas、sFasL水平比較（）

表4 兩組患者sFas、sFasL水平比較（）

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組相比，△P<0.05。

分組 時(shí)間觀察組（n=52）對(duì)照組（n=50）治療前治療后治療前治療后sFas（μg/ml）20.26±3.24 3.56±1.35*△20.12±3.25 6.23±2.15*sFasL（μg/ml）0.07±0.02 0.05±0.01*△0.07±0.02 0.06±0.01*

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

AGN患者病初以毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎為主,多因β溶血性鏈球菌、細(xì)菌、病毒和原蟲感染等引起，屬于自限性疾病，短期治療后可痊愈[7]。但若控制不佳，則可于短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)腎功能顯著下降、全身繼發(fā)性感染、血壓急劇升高以致腦充血及腦水腫等，因此，選擇安全有效的治療方案對(duì)延緩腎功能惡化具有重要意義[8]。

目前臨床針對(duì)ACG的治療方案包括基礎(chǔ)治療及藥物控制，一般無(wú)需手術(shù)，而發(fā)生急性腎衰竭時(shí)則可考慮透析治療[9]?；A(chǔ)治療主要以臥床休息及對(duì)癥治療為主，雖可取得一定療效，但針對(duì)重癥患者的病情控制不佳[10]。而藥物治療中依那普利與氫氯噻嗪較為常見(jiàn)，以往常用于治療高血壓，后發(fā)現(xiàn)其還可有利于恢復(fù)腎實(shí)質(zhì)病變及降低血管阻力，進(jìn)而達(dá)到降血壓目的的同時(shí)，還可延緩腎功能惡化[11]。丁小煉等[12]學(xué)者采用氫氯噻嗪治療慢性腎小球腎炎，結(jié)果確證其具有改善患者腎功能，降低24hU-pro水平的作用。本研究采用聯(lián)合用藥的方法治療ACG，結(jié)果顯示其有效率可達(dá)96.15%，值得推廣。分析該結(jié)果產(chǎn)生的原因，則可歸于兩種藥物的作用機(jī)制，氫氯噻嗪屬于噻嗪類利尿劑的一種，主要通過(guò)作用于遠(yuǎn)曲小管，抑制鈣離子內(nèi)流及鈉鉀離子重吸收，進(jìn)而達(dá)到促進(jìn)血管平滑肌舒張及降低血管阻力的效果，并有利于水腫的消除。依那普利是一種基于卡托普利上改變結(jié)構(gòu)后延長(zhǎng)作用時(shí)間的第2代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，口服后在肝內(nèi)水解發(fā)揮藥效，可使血漿腎素活性升高的同時(shí)，減輕全身循環(huán)狀態(tài)。單獨(dú)使用氫氯噻嗪雖可取得一定療效，但聯(lián)合依那普利后兩種藥物可通過(guò)不同作用機(jī)制發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)而改善最終治療效果。

ACG患者機(jī)體內(nèi)除明顯的腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生性改變，其基底膜同樣存在變態(tài)反應(yīng)性損傷，表現(xiàn)出持續(xù)性的蛋白尿，不僅可反映腎功能狀態(tài)，且還是治療效果及預(yù)后評(píng)估的體現(xiàn)[13]。因此，減少蛋白尿、延緩腎臟病變是臨床治療ACG的關(guān)鍵。本研究在腎功能改善方面結(jié)果顯示出觀察組SCr、BUN、CysC、24hU-pro水平改善更為明顯，提示聯(lián)合用藥對(duì)ACG患者腎臟功能的改善更佳。可能是因?yàn)橐滥瞧绽赏ㄟ^(guò)阻斷ACG患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)，進(jìn)而對(duì)其腎臟產(chǎn)生保護(hù)效果，恢復(fù)其動(dòng)脈功能，并降低腎小球內(nèi)壓以改善其蛋白尿等癥狀。方草等[14]研究同樣證實(shí)依那普利具有保護(hù)腎功能的效果。ACG發(fā)病主要與病原菌感染及免疫功能紊亂有關(guān)，同樣是腎小球系膜病理性改變的基礎(chǔ)，最終導(dǎo)致T細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙，引起細(xì)胞因子分泌異常。sFas是神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體家族中的一員，其與sFasL結(jié)合后可激活凋亡信號(hào)的跨膜傳遞，進(jìn)而對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用[15]。sFas存在于激活的T、B淋巴細(xì)胞等中，可參與免疫調(diào)節(jié)，而IL-18又可選擇性激活sFasL，增強(qiáng)細(xì)胞毒作用，加劇病情發(fā)展[16]。研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的炎性因子及sFas、sFasL水平得到更為明顯的改善，且不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，提示聯(lián)合用藥的安全有效性，確可有利于患者免疫功能的恢復(fù)，但其具體作用機(jī)制尚不明確。

綜上所述，依那普利聯(lián)合氫氯噻嗪治療小兒AGN療效顯著，其作用機(jī)制可能與改善腎功能、降低炎性因子及sFas、sFasL水平有關(guān)，值得推廣。