PCOS患者血清DHEAS與SHBG變化與患者胰島素抵抗的關(guān)系

周勤英，崔艷華，王秋香

（河南省直第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450052）

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovarian syndrome,PCOS）是在臨床上常見(jiàn)的女性代謝異常性疾病[1]。PCOS主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、高雄激素血癥（Hyperandrogenemia,HA）和卵巢的多囊樣變化，還可并發(fā)高血糖、高血脂等不良反應(yīng)[2,3]。至今PCOS的發(fā)病機(jī)制還有很多不明確的地方。但是由PCOS直接導(dǎo)致的生殖障礙和代謝障礙及一系列并發(fā)癥對(duì)患者的身心健康造成了嚴(yán)重的損害,需要引起足夠重視。雖然PCOS的發(fā)病機(jī)制并不明確，但是國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者的研究已經(jīng)證明[4,5]，胰島素抵抗（Insulin resistance,IR）是PCOS患者的一個(gè)重要標(biāo)志，被認(rèn)為是PCOS重要病理基礎(chǔ)，IR是由傳導(dǎo)胰島素信號(hào)的受體異常導(dǎo)致的，并且在PCOS的整個(gè)病程發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用,因此可以此為切入點(diǎn)深入對(duì)PCOS進(jìn)行研究。本次研究旨在探討PCOS患者血清中硫酸脫氫表雄酮[6]（Dehydroepiandrosterone sulfate,DHEAS）、性激素結(jié)合球蛋白[7]（Sex hormone-binding globulin,SHBG）與PCOS患者發(fā)生IR的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2018年1月至2019年3月收集的90例PCOS患者為PCOS組，90例月經(jīng)周期正常的女性為對(duì)照組。PCOS組,年齡22～38歲,平均27.7±2.5歲,身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）24.5±2.0 kg/m2,腰臀比0.89±0.04;收縮壓/舒張壓(SBP/DBP)：119.3±8.0/72.6±7.5mmHg。對(duì)照組，年齡22～38歲，平均27.5±2.9歲，BMI 22.1±1.7kg/m2，腰臀比0.87±0.03；平均SBP/DBP：117.8±7.6/73.2±7.0mmHg。PC OS組和對(duì)照組的年齡、血壓差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），PCOS組的BMI、腰臀比高于對(duì)照組（P<0.05）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ⑴PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2003年鹿特丹會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)；⑵患者主要臨床表現(xiàn)：稀發(fā)排卵、無(wú)排卵、高雄激素血癥等；⑶PCOS患者經(jīng)超聲檢查表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)卵巢中直徑2～9mm的卵泡數(shù)目≥12個(gè)；⑷對(duì)照組為月經(jīng)周期正常的育齡期婦女；⑸本研究符合《赫爾辛基基宣言》相關(guān)倫理及保密原則。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴婦科腫瘤;⑵免疫系統(tǒng)疾?。虎歉呙谌樗匮Y；⑷先天性腎上腺增生、分泌雄激素腫瘤；⑸甲狀腺功能疾病；⑹近6個(gè)月具有內(nèi)分泌、激素藥物應(yīng)用史。

1.4 指標(biāo)檢測(cè) 分別檢測(cè)兩組研究對(duì)象血清空腹血糖（Pasting plasma glucose,FPG）、餐后2h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2hPG)、空腹胰島素（Fasting insulin,FINS）、糖化血紅蛋白（Haemoglobin A1c,HbA1c）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、DHEAS、SHBG水平。

氧化酶法測(cè)定FPG、2hPG水平：讓患者空腹12h后，抽取所有受試者靜脈血6ml，一份用雅培C8000全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定FPG水平。一份用全自動(dòng)糖化蛋白分析儀檢測(cè)HbA1c水平。餐后兩小時(shí)再測(cè)一次血糖水平。

化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)DHEAS、SHBG、FINS水平：抽取所有受試者空腹靜脈血5 ml，靜置0.5h后離心，分離上清血清，并放置－40℃冰箱中保存，全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀進(jìn)行DHEAS、SHBG、FINS水平的檢測(cè)。檢測(cè)用試劑：DHEAS(批號(hào):630329)、SHBG(批號(hào):628776)，定標(biāo)液均為BECKMAN COULTER原裝試劑，質(zhì)控品為伯樂(lè)質(zhì)控品。利用Pearson線性相關(guān)、多元線性回歸分析法分析DHEAS、SHBG與HOMA-IR指數(shù)的關(guān)系。HOMA-IR[8]＝FPG(mmol/L)×FINS(Uiu/Ml)/22.5。HOMA-IR>2.69為IR。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行分析，F(xiàn)PG、2hPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR測(cè)定值等計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)分析；性別構(gòu)成等計(jì)數(shù)治療采用χ2檢驗(yàn)分析；數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性應(yīng)用Pearson相關(guān)分析法，應(yīng)用多元線性回歸分析HOMA-IR與血清DHEAS、SHBG及血糖等指標(biāo)的關(guān)系；P值<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 二組血清血糖代謝指標(biāo)比較PCOS組的FPG、2hPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR測(cè)定值均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；（表1）。

表1 二組血糖代謝指標(biāo)比較（）

表1 二組血糖代謝指標(biāo)比較（）

組別 n FPG（mmol/L） 2hPG（mmol/L） FINS（mIU/ml） HbA1c（%） HOMA-IR PCOS組對(duì)照組t值P值100 100 5.32±0.47 4.92±0.41 6.413 0.000 6.67±1.04 5.28±0.66 11.285 0.000 9.21±1.95 4.74±0.70 21.575 0.000 5.76±0.76 5.32±0.68 4.315 0.000 1.60±0.41 0.96±0.32 12.305 0.000

2.2 二組血清DHEAS、SHBG比較PCOS組 的DHEAS高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);PCOS組的SHBG低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；（表2）。

表2 二組血清DHEAS、SHBG比較（）

表2 二組血清DHEAS、SHBG比較（）

組別 n PCOS組對(duì)照組t值P值100 100 DHEAS（μmol/L）8.53±2.77 6.39±2.30 5.944 0.000 SHBG（nmol/L）13.52±4.40 23.19±6.17-12.760 0.000

2.3 PCOS患者HOMA-IR與血清DHEAS、SHBG的相關(guān)性PCOS組的DHEAS與HOMA-IR呈正相關(guān)(P<0.05),SHBG與HOMA-IR呈負(fù)關(guān)(P<0.05)；（表3）。

表3 相關(guān)性分析

2.4 PCOS患者HOMA-IR與血清DHEAS、SHBG及血糖相關(guān)指標(biāo)、年齡等的多元線性回歸結(jié)果 經(jīng)過(guò)多元線性回歸分析，F(xiàn)PG、2hPG、Fins、DHEAS增大或SHBG降低會(huì)導(dǎo)致PCOS患者HOMA-IR水平增高（P<0.05）；（表4）。

表4 多元線性結(jié)果

3 討論

目前，PCOS的發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制尚未闡明，該病通常被認(rèn)為與環(huán)境因素，遺傳因素和生活方式等各種因素有關(guān)。PCOS患者常有不同程度的糖代謝異常，主要表現(xiàn)為IR和代償性高胰島素血癥。相關(guān)研究顯示[9]，約50%至70%的PCOS患者有不同程度的IR和高胰島素血癥，因此，IR可能是PCOS發(fā)生發(fā)展的病理機(jī)制之一。

IR是PCOS患者的重要臨床表現(xiàn),其不僅僅增加代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也通過(guò)作用卵巢受體、垂體及肝臟細(xì)胞，導(dǎo)致雄激素增高，影響排卵及卵泡的成熟,導(dǎo)致不孕。故明確IR在評(píng)估PCOS患者的病情嚴(yán)重程度、預(yù)后及明確治療方向等方面均存在著重要的意義。本研究結(jié)果示，PCOS組與正常對(duì)照組比較，HOMA-IR測(cè)定值均高于對(duì)照組,其胰島抵抗明顯嚴(yán)重，而FINS、FBG、2hPG HbA1c均有顯著差異。胰島素受體后缺陷則包括胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中效應(yīng)蛋白構(gòu)型變化、表達(dá)異常 及葡萄糖載體、葡萄糖激酶異常、糖原合成障礙等這意味著長(zhǎng)期高胰島素水平導(dǎo)致PCOS患者基礎(chǔ)血糖、血脂、胰島素水平明顯增加，糖耐量異常、妊娠糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病的患病率將明顯高于正常人，與既往研究結(jié)果相符[10,11]。

DHEAS主要是由腎上腺素分泌,在周?chē)M織可轉(zhuǎn)化為睪酮,高雄激素可抑制卵泡發(fā)育造成卵巢囊性增大和慢性無(wú)排卵[12]。SHBG是在肝臟中生成的，能結(jié)合性激素的球蛋白，釋放入血發(fā)揮效用又稱(chēng)為睪酮一雌激素結(jié)合球蛋白。SHBG結(jié)合的主要是睪酮和雌二醇大部分與雄激素結(jié)合，SHBG與睪酮結(jié)合后使其進(jìn)入細(xì)胞體發(fā)揮特定作用,只有小部分與雌激素結(jié)合，SHBG是激素調(diào)節(jié)劑,其水平的高低直接影響著雄、雌激素在體內(nèi)的平衡[13]。SHBG水平受到胰島素水平的影響比較明顯,比較統(tǒng)一的說(shuō)法是血中SHBG水平的高低是反映胰島素水平及變化程度的生化標(biāo)志。但是SHBG的水平對(duì)胰島素的影響如何，還需要進(jìn)一步探究。本研究分析PCOS患者性激素水平與IR的相關(guān)性。

本研究結(jié)果顯示：PCOS組的DHEAS高于對(duì)照組，PCOS組的SHBG低于對(duì)照組。胰島素對(duì)SHBG具有調(diào)節(jié)作用，PCOS患者產(chǎn)生IR將導(dǎo)致機(jī)體大量分泌胰島素，高水平的胰島素可抑制肝臟產(chǎn)生SHBG的過(guò)程，導(dǎo)致血清內(nèi)SHBG濃度減少，IR是影響SHBG水平的獨(dú)立因素。肝細(xì)胞核因子4是調(diào)節(jié)SHBG啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄因子，雄激素可減少肝細(xì)胞核因子4的表達(dá)，因此雄激素可影響SHBG的轉(zhuǎn)錄活性與合成，因此可使其濃度降低[14]。雌激素可促進(jìn)SHBG的合成，使其水平升高。PCOS患者存在比較普遍的IR，IR促進(jìn)卵巢分泌雄激素增加，抑制SHBG水平，形成高雄激素血癥，從而引發(fā)糖代謝的異常，對(duì)PCOS患者來(lái)說(shuō)的SHBG水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析就顯得尤為重要。結(jié)果顯示PCOS組的DHEAS高于對(duì)照組。這可能是由于高水平的FINS，IR增強(qiáng)了腎上腺和卵巢活動(dòng)，增加了腎上腺對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素的反應(yīng)性，從而導(dǎo)致雄激素的合成增加；另一方面，SHBG的水平降低，并且合并的脫氫表雄酮減少,此外，DHEAS增加。

結(jié)果顯示：PCOS組的DHEAS與HOMA-IR呈正相關(guān)，SHBG與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)。經(jīng)過(guò)多元線性回歸分析，F(xiàn)PG、2hPG、Fins、DHEAS增大或SHBG降低會(huì)導(dǎo)致PCOS患者HOMA-IR水平增高。說(shuō)明這提示SHBG、DHEAS的水平影響胰島素代謝，低水平SHBG與高水平DHEAS與IR有關(guān)，IR進(jìn)而導(dǎo)致糖代謝紊亂,具體機(jī)制但仍需進(jìn)一步進(jìn)行探究。

沈涌海等的研究表明：DHEAS與PCOS患者體內(nèi)激素水平密切相關(guān)，可以為臨床診斷PCOS提供新的參考依據(jù)。我院在此基礎(chǔ)上還對(duì)糖代謝指標(biāo)進(jìn)行了研究，將IR與其關(guān)系進(jìn)行了闡述，結(jié)果更加全面，對(duì)機(jī)制研究也更具體。本研究雖然取得了理想的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，但也存在不足之處，臨床應(yīng)加強(qiáng)PCOS患者的隨訪，并且仍需大樣本的支持為進(jìn)一步闡述PCOS患者DHEAS、SHBG與患者IR的關(guān)系。

綜上所述，PCOS患者血清DHEAS增高與SHBG降低可能與患者發(fā)生胰島素抵抗有關(guān)，進(jìn)而影響患者的糖代謝水平。