亞臨床甲減對(duì)冠心病患者脂質(zhì)代謝、斑塊穩(wěn)定性及內(nèi)皮功能損傷的影響

楊娜，梁文龍，謝會(huì)娟

（漯河市中醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 漯河 462000）

亞臨床甲狀腺功能減退癥 （subclinical hypothyroidism，SCH）通常簡(jiǎn)稱為亞臨床甲減，患者通常無(wú)明顯癥狀體征，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)可見血清促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平明顯升高而總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）和游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）水平正常[1]。SCH起病隱匿但病程時(shí)間較長(zhǎng)，可對(duì)機(jī)體代謝造成不利影響并造成心、肺及神經(jīng)肌肉等靶器官功能損害，近年來(lái)SCH與冠心病（coronary heart disease，CHD）等心腦血管疾病的關(guān)系逐漸引起廣泛關(guān)注，有研究表明SCH可引起代謝異常，凝血障礙和血流動(dòng)力學(xué)紊亂，從而導(dǎo)致CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[2-5]。冠脈內(nèi)皮損傷和粥樣硬化是CHD主要病因和病理改變，同時(shí)脂質(zhì)代謝異常在其中發(fā)揮重要作用，而甲狀腺與機(jī)體代謝緊密相關(guān)，因此這可能是SCH引起CHD發(fā)病和進(jìn)展的重要原因[6,7]。本研究通過分析SCH對(duì)CHD患者脂質(zhì)代謝、冠脈斑塊穩(wěn)定性和血管內(nèi)皮功能損傷的影響為臨床預(yù)防和治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2019年1月-2019年12月我院CHD患者中隨機(jī)抽取128例為樣本開展橫斷面研究，其中男性67例，女性61例，年齡46～92歲，平均（67.52±9.14）歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.2～34.9 kg/m2，平均（23.18±2.71）kg/m2，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)包括Ⅰ級(jí)23例、Ⅱ級(jí)52例、Ⅲ級(jí)38例以及Ⅳ級(jí)15。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴根據(jù)患者癥狀體征和輔助檢查結(jié)果確診為CHD[7]；⑵患者年齡>18歲；⑶患者及家屬均知曉本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其它類型心腦血管病變；⑵合并甲減、甲亢等其它甲狀腺疾病或此前1個(gè)月內(nèi)曾應(yīng)用影響甲狀腺功能的藥物者；⑶合并甲狀腺疾病、手術(shù)或外傷等相關(guān)病史；⑷此前1周內(nèi)曾服用降壓或降脂藥物者；⑸伴其它影響甲狀腺功能的疾??；⑹伴嚴(yán)重感染或惡性腫瘤等基礎(chǔ)疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 采用北京松下公司EW3000腕式電子血壓計(jì)測(cè)量血壓，囑患者靜坐休息5min后開始，重復(fù)測(cè)量3次取平均值，每次間隔5min。采用美國(guó)雅培公司c16000型全自動(dòng)生化儀及配套標(biāo)準(zhǔn)化試劑盒檢測(cè)總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、載脂蛋白A1（ApoA1）及載脂蛋白B（ApoB）等脂質(zhì)代謝指標(biāo)。采用硝酸還原酶法（試劑盒購(gòu)自武漢新啟迪公司）檢測(cè)血清一氧化氮（NO）水平；采用ELISA法（試劑盒購(gòu)自上海喬羽公司）測(cè)量血清內(nèi)皮素-1（ET-1）水平。采用電化學(xué)發(fā)光法（羅氏Elecsys 2010化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀及配套試劑）檢測(cè)血清TSH、FT3和FT4水平。

1.2.2 血管內(nèi)皮功能檢測(cè) 采用Sonos 5500型彩色超聲診斷儀（荷蘭飛利浦公司）和配套4～10 MHz血管探頭檢測(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性血管舒張功能（FMD）和硝酸甘油所介導(dǎo)的非內(nèi)皮依賴性血管舒張功能（NMD），操作方法將探頭固定于肘窩上方2cm處并測(cè)量肱動(dòng)脈內(nèi)徑，先在靜息狀態(tài)下測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期為基礎(chǔ)內(nèi)徑（D0），然后采用血壓計(jì)袖帶在肘關(guān)節(jié)下約2～3cm處充氣加壓至250mmHg并維持5min后迅速放氣，60 s測(cè)量?jī)?nèi)徑（D1），囑患者休息15min后舌下含服硝酸甘油0.5mg，5min后 測(cè) 量 內(nèi) 徑（D2）,FMD%=（D1-D0）/D0×100%，NMD%=（D2-D0）/D0×100%。采用血管腔內(nèi)超聲（IVUS）檢測(cè)冠脈斑塊回聲性質(zhì)，測(cè)量血管外彈力膜面積（EEMA）、斑塊最厚和最薄處直徑（Dmax、Dmin）、管腔面積（LA）和斑塊面積（PA）等參數(shù)，然后計(jì)算斑塊負(fù)荷（PB）=PA/EEMA×100%；重構(gòu)指數(shù)（RI）=斑塊部位EEMA/參考部位EEMA均值；偏心指數(shù)（EI）=（Dmax-Dmin）/Dmax；脂核負(fù)荷=脂核面積/斑塊面積；根據(jù)《血管內(nèi)超聲在冠狀動(dòng)脈疾病中應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)(2018)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，易損斑塊指富含脂質(zhì)同時(shí)纖維帽厚度<65μm的斑塊。

1.2.3 數(shù)據(jù)收集和分析 患者入院后詳細(xì)收集性別、年齡、個(gè)人生活方式及既往史等一般資料，同時(shí)完成上述檢查內(nèi)容，以TSH>4.8 mU/L且FT3和FT4正常為SCH組，TSH≤4.8 mU/L為對(duì)照組，比較兩組各項(xiàng)指標(biāo)差異，分析TSH與血脂、冠脈內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷及斑塊穩(wěn)定性相關(guān)參數(shù)的關(guān)系，然后探討影響患者斑塊穩(wěn)定性的因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料以率（%）形式表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（s）表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用Pearson積差系數(shù)進(jìn)行相關(guān)性檢驗(yàn)，采用多因素Logistic回歸分析評(píng)估影響CHD患者易損斑塊的危險(xiǎn)因素，數(shù)據(jù)分析應(yīng)用SPSS22.0軟件，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組CHD患者臨床資料比較SCH組年齡、TSH、TG、LDL-C、ApoB、ET-1、PB、脂核負(fù)荷以及易損斑塊占比均高于對(duì)照組，NO、FMD和纖維帽厚度均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表1 兩組CHD患者臨床資料比較

2.2 TSH與脂質(zhì)代謝、內(nèi)皮功能損傷及斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性分析Pearson積差分析顯示，SCH合并管CHD患者血清TSH水平與TG、LDL-C、ApoB、ET-1、PB和脂核負(fù)荷呈明顯正相關(guān)性（P<0.05），與NO和FMD呈明顯負(fù)相關(guān)性（P<0.05）。

2.3 不同斑塊性質(zhì)的CHD患者TSH和血脂比較易損斑塊組TSH、LDL-C、ApoB、NO和FMD水平均高于穩(wěn)定斑塊組，NO和FMD水平均低于穩(wěn)定斑塊組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 CHD患者冠脈斑塊穩(wěn)定性的影響因素分析多因素Logistic回歸分析顯示吸煙史、TSH、LDLC、NO和ET-1均為影響冠脈斑塊穩(wěn)定性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。

表4 CHD患者冠脈斑塊穩(wěn)定性的影響因素分析

3 討論

隨著社會(huì)發(fā)展和生活水平改善,心血管疾病已逐漸成為威脅人類身心健康的全球性公共衛(wèi)生問題，文獻(xiàn)報(bào)道我國(guó)現(xiàn)有患者數(shù)量約2.9億，且每年死亡患者數(shù)量達(dá)350萬(wàn),在城市和農(nóng)村死亡人數(shù)中占比分別為39.1%和32.9%[10]。此外SCH也是臨床常見病變，調(diào)查顯示我國(guó)患病率約為16.7%，且隨著年齡增長(zhǎng)而明顯升高[11]。SCH對(duì)CHD發(fā)病存在明顯影響現(xiàn)已獲得國(guó)內(nèi)外普遍認(rèn)可，積極探尋其詳細(xì)機(jī)制并合理干預(yù)對(duì)心血管疾病預(yù)防和治療具有重要意義。

表2 TSH與脂質(zhì)代謝、內(nèi)皮功能損傷及斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性分析

表3 不同斑塊性質(zhì)的CHD患者TSH和血脂比較

有研究認(rèn)為TSH可明顯提升3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGR）表達(dá)水平并抑制其磷酸化，從而促使膽固醇大量合成，同時(shí)甲狀腺功能減退時(shí)可引起肝細(xì)胞表面LDL-C受體表達(dá)減少，導(dǎo)致膽固醇清除障礙，因此SCH患者血清TG、LDL-C和ApoB等表達(dá)水平可明顯升高并增加CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[12]。本研究顯示CHD患者SCH患病率約為24.22%,明顯高于王利娟等[13]報(bào)道的15.34%，較榮榮等[14]研究結(jié)果33.90%偏低，其原因可能與SCH發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而升高有關(guān)，本研究中SCH合并CHD年齡明顯升高也證實(shí)了上述觀點(diǎn)。此外本研究顯示SCH組血清TG、LDL-C、ApoB均明顯高于對(duì)照組，可見CHD合并SCH患者脂質(zhì)代謝紊亂情況明顯加重，而血脂異常同時(shí)又是血管內(nèi)皮功能損害和斑塊形成重要危險(xiǎn)因素，提示SCH可能導(dǎo)致CHD病程進(jìn)展和加重。分析認(rèn)為SCH還可促進(jìn)炎癥因子表達(dá)并與脂質(zhì)代謝紊亂相互作用，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷加重，從而在冠脈粥樣硬化過程中發(fā)揮重要作用。NO和ET-1均為評(píng)估血管內(nèi)皮功能的重要參考指標(biāo)[15,16]。本研究中SCH組血清NO明顯低于對(duì)照組，血清ET-1明顯高于對(duì)照組，且采用多普勒超聲進(jìn)行檢查顯示SCH組FMD明顯低于對(duì)照組，且TSH與NO和FMD具有明顯負(fù)相關(guān)性，同時(shí)與ET-1呈明顯正相關(guān)性，表明SCH可對(duì)CHD患者內(nèi)皮功能相關(guān)因子表達(dá)造成不利影響，從而導(dǎo)致內(nèi)皮舒張功能減退，其原因除脂質(zhì)代謝紊亂外，還可能與甲狀腺功能障礙引起的血管慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。

冠脈粥樣硬化和斑塊形成是導(dǎo)致CHD的主要原因，且斑塊穩(wěn)定性是影響患者預(yù)后的重要原因，易損斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)較高，容易導(dǎo)致血栓形成并引起腦卒中等不良事件，文獻(xiàn)報(bào)道SCH可能在高齡患者易損斑塊形成中發(fā)揮重要作用[14]。本研究結(jié)果顯示SCH組PB、脂核負(fù)荷以及易損斑塊占比明顯高于對(duì)照組，纖維帽厚度明顯低于對(duì)照組，且Pearson積差分析顯示TSH與PB和脂核負(fù)荷均呈明顯正相關(guān)性，表明易損斑塊形成與脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)。同時(shí)本研究分析結(jié)果顯示吸煙史、TSH、LDL-C、NO和ET-1均為影響易損斑塊形成的危險(xiǎn)因素。而TSH與LDL-C、NO又與ET-1均存在明顯相關(guān)性，因此可以推測(cè)SCH通過影響脂質(zhì)代謝和血管內(nèi)皮功能而增加冠脈粥樣硬化和易損斑塊形成風(fēng)險(xiǎn)，證實(shí)SCH可導(dǎo)致CHD患者脂質(zhì)代謝紊亂加重，并對(duì)血管內(nèi)皮功能和冠脈斑塊穩(wěn)定性造成不利影響，故對(duì)合并SCH的CHD患者需要對(duì)甲狀腺功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)和干預(yù)，同時(shí)積極改善脂質(zhì)代謝和內(nèi)皮細(xì)胞功能，以增加斑塊穩(wěn)定性，降低心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究不足之處為樣本容量相對(duì)較小，選取時(shí)間段較窄且存在區(qū)域局限性，可能導(dǎo)致結(jié)果存在一定偏倚，因此還需要后續(xù)更多臨床試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)。

綜上所述，SCH可對(duì)CHD患者脂質(zhì)代謝、血管內(nèi)皮功能和斑塊穩(wěn)定性造成不利影響，增加易損斑塊形成風(fēng)險(xiǎn)。