左西孟旦聯(lián)合低劑量呋塞米治療急性左心衰病人對外周血炎性因子的影響分析

馬彥娟，李祥生，陳希妍，牛麗丹，張建新，石金河

（新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)學院1急診科；2神經外科，河南 衛(wèi)輝 453100）

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）指突發(fā)性的損傷導致心排血量驟然降低而難以滿足機體血液灌注需要，進而導致缺氧、缺血癥狀的發(fā)生并損傷心肌結構或者功能的一種急性心臟病[1]。炎癥以及免疫反應是AHF的重要臨床特征，并在急性心衰的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，是導致急性心衰損傷的重要原因之一[2]。左西孟旦和呋塞米是臨床上常用于治療急性左心衰患者的藥物，兩種藥物的聯(lián)合作用對急性左心衰患者血清中多種炎性因子以及免疫反應的影響還鮮見報道。因此，本研究聯(lián)合使用兩種藥物，并檢測這兩種藥物的聯(lián)合作用對于急性左心衰患者炎性反應以及免疫反應的影響，以期為急性心衰的治療和預后提供線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018年1月-2020年2月收治的急性左心衰患者167例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將患者分為兩組，納入標準：符合《中國心力衰竭診斷與治療指南》中急性心力衰竭相關標準[3]。⑴NYHA心功能分級：Ⅲ～Ⅳ級；⑵自愿參與且取得患者和（或）家屬知情同意書。排除標準：⑴先天性心臟結構異常；⑵合并肝、腎功能嚴重不全；⑶合并意識功能障礙、認知功能障礙、精神系統(tǒng)疾??；⑷對于本次研究涉及藥物有過敏史；⑸感染性疾病急性期，外科手術或重大創(chuàng)傷恢復期；⑹免疫功能障礙、凝血功能障礙。本研究經本院倫理委員會批準后開展。

本研究中對照組83例，觀察組84例，兩組在性別、年齡等一般資料方面比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者的一般資料

1.2 治療方法 對照組給予左西孟旦（生產企業(yè)：成都圣諾生物制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20110104）靜脈滴注10 min，6μg/kg為負荷劑量，在后期以0.1μg/(kg·min)的速度進行靜脈泵注。觀察組：在左西孟旦治療的基礎上聯(lián)合使用低劑量的呋塞米（生產企業(yè)：上海禾豐制藥有限公司；批準文號：H31021063）治療，劑量為100mg/d靜脈泵注。兩組均以治療7 d為一療程。

1.2 療效評價 依據(jù)《新藥（西藥）臨床研究指導原則匯編》評估臨床療效[3]。治療后分療效為顯效（NYHA心功能分級改善2級及以上）；有效（NYHA心功能分級改善達到1級）以及無效（未達上述標準或較治療前加劇或臨床死亡）；總有效率為顯效、有效之和與總例數(shù)的百分比。

1.3 檢測方法與檢測指標 ⑴比較兩組的總有效率；⑵治療7 d后比較兩組的CI、SV、LVEF；⑶于入院時采集患者靜脈血5 mL，室溫靜置30 min后使用低溫離心機3000 r/min離心10 min，取血清并低溫保存待檢。治療7 d后采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，室溫靜置30 min后使用低溫離心機3000r/min離心10分鐘，取血清并低溫保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測患者血清hs-CRP、IL-6、IL-10、TNF-α、IP-10、GDF-15蛋白含量，放射免疫分析法測定血漿NT-proBNP蛋白含量。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料和等級資料均以例數(shù)或率表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用Mann-Whitney U秩和檢驗；計量資料以表示，采用t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 治療7 d后，與對照組相比，觀察組總有效率為86.91%，顯著高于對照組的67.47%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.2 兩組患者CI、SV及LVEF比較 治療7天后，與治療前相比兩組患者的CI、SV及LVEF指標水平均有提高（P<0.05）；與對照組相比，觀察組患者的CI、SV及LVEF指標水平進一步提高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后CI、SV及LVEF變化比較()

表3 兩組患者治療前后CI、SV及LVEF變化比較()

注:與同組治療前比較*P＜0.05，**P＜0.01；△與對照組治療后比較P＜0.05。

組別 時間對照組觀察組治療前治療后治療前治療后CI[L/(min·m2)] SV(ml)2.33±0.56 2.58±0.76*2.31±0.41 2.95±0.31*△38.14±5.77 51.24±6.88**39.92±6.24 55.58±4.47**△LVEF(%)36.27±4.56 45.29±5.55*37.62±5.89 49.95±3.74*△

2.3 兩組患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IP-10的水平 治療7 d后，兩組患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IP-10的濃度均低于治療前（P<0.05）；與對照組相比，觀察組患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6的濃度進一步降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL P-10的濃度()

表4 兩組患者治療前后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL P-10的濃度()

注:與同組治療前比較*P＜0.05，**P＜0.01；△與對照組治療后比較P＜0.05

組別時間TNF-α(ng/L)IL-6(ng/L）對照組觀察組治療前治療后治療前治療后hs-CRP（mg/L)10.43±2.56 5.89±3.67**10.94±1.74 4.13±2.55**△11.89±3.42 8.64±1.77*12.15±2.87 4.77±3.45*△13.27±4.55 9.86±4.53*13.42±3.87 5.88±3.24*△IP-10（pg/mL）315.88±124.67 234.72±89.22**307.94±111.56 152.77±67.98**△

2.4 兩組患者血清中IL-10、GDF-15以及血漿中NT-proBNP蛋白水平 與治療前相比，治療7 d后兩組患者血清中IL-10濃度顯著提高，血清GDF-15濃度與血漿NT-proBNP濃度顯著降低（P<0.05）；與對照組相比，觀察組患者血清IL-10濃度進一步升高，血清GDF-15濃度與血漿NT-proBNP濃度進一步降低（P<0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后血漿NT-proBNP、血清IL-10、GDF-15蛋白的濃度()

表5 兩組患者治療前后血漿NT-proBNP、血清IL-10、GDF-15蛋白的濃度()

注:與同組治療前比較*P＜0.05，**P＜0.01;△與對照組治療后比較P＜0.05

組別 時間NT-proBNP（μmol/L)IL-10(ng/L）對照組觀察組治療前治療后治療前治療后11.98±4.27 6.14±3.33**12.21±3.75 4.89±2.45**△3.56±0.73 5.88±1.24*4.01±1.35 9.89±3.27**△GDF-15（ng/L）4.64±1.11 2.53±0.98*4.98±1.43 1.44±0.68**△

3 討論

AHF是一種常見的的心血管綜合征，其年患病率及死亡率較高。AHF的發(fā)生機制較為復雜，炎性反應是病發(fā)的關鍵機制之一：多種炎癥細胞聚集并釋放大量的炎性因子，對肺、腎臟等多個組織造成功能性損傷[4,5]。減輕炎性反應、減少炎性因子釋放是治療心力衰竭的關鍵之一。

左西孟旦是一種Ca2+增敏劑，屬新型正性肌力藥，其作用可以增加心肌細胞的收縮力并通過促進K+通道開放并增加心肌血流，同時具有抗炎作用以抑制心肌重構[6,7]。袢利尿劑類藥物呋塞米是臨床用于治療急性心力衰竭的常用藥，應用于急性心力衰竭患者后能夠迅速減輕充血，起到強化腎血流量，提高利尿效果，降低血容量，降低心室前負荷的作用[8]。研究發(fā)現(xiàn)，相對于高劑量的呋塞米，低劑量呋塞米靜脈泵注能夠減少對腎臟的損傷，抑制炎性反應[9]。近年來的研究顯示，炎性反應在慢性心力衰竭和急性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中的作用受到越來越廣泛的關注[9,10]，通過抑制炎性進而延緩急性心力衰竭發(fā)展相關研究還少見報道，通過左西孟旦和低劑量的呋塞米聯(lián)合使用是否能夠提高左西孟旦的治療效果？本研究中，聯(lián)合使用低劑量的呋塞米及左西孟旦治療后，臨床總有效率顯著高于單純使用左西孟旦。且通過檢測兩組患者心功能指標發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用低劑量的呋塞米及左西孟旦后患者的CI、SV及LVEF均顯著優(yōu)于對照組。提示低劑量的呋塞米可進一步的增強患者的心功能。

hs-CRP是一種急性反應的蛋白，IL-6是一種具有多種免疫調節(jié)功能的較強趨化作用的炎性細胞因子，兩者均為炎癥的標志物且有促炎作用，其血清水平高低與AHF的嚴重程度以及腎臟損傷密切相關[10]。NT-proBNP是急性心力衰竭的診斷以及預后的重要標準,是評估心力衰竭水平的金指標[11]。多效性免疫因子IL-6的血清含量能夠作為評估AHF預后的標準，與AHF的死亡率密切相關[12]。AHF的進程中，炎癥細胞分泌釋放的促炎因子TNF-α、IL-6、IP-10和抑炎因子IL-10的水平高低是臨床上判定機體炎性反應程度的重要指標[13]。GDF-15是轉化生長因子家族成員，心臟缺血情況下，心肌細胞會分泌過量的GDF-15以應對心肌壓力。慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中，GDF-15是判定射血指數(shù)及死亡率的獨立指標[14]。AHF患者的GDF-15含量與其hs-CRP含量正相關，并與IL-6的含量顯著相關，提示炎性因子參與急性心力衰竭病理學發(fā)生過程[15]。

本研究結果顯示，與治療前相比較，左西孟旦聯(lián)合低劑量的呋塞米可減低患者血清中促炎因子hs-CRP、TNF-α、IL-6的濃度，降低NT-proBNP的濃度，提高抑炎因子IL-10的濃度，聯(lián)合用藥后，促炎因子的濃度進一步降低，IL-10的濃度進一步升高，與動物實驗結果相一致。與治療前相比較，低劑量的呋塞米可減低患者血清中GDF-15的濃度，這與以前的研究結果相一致，低劑量呋塞米和左西孟旦聯(lián)合作用后GDF-15的濃度進一步降低，表明聯(lián)合用藥可顯著提高呋塞米的心肌保護作用。經對比，使用高劑量的呋塞米治療比低劑量的呋塞米治療的患者有著更高的腎功能損傷率（結果未在本研究中展示）。以上表明通過低劑量的呋塞米與左西孟旦的聯(lián)合使用可提高呋塞米的治療效果，并且能夠減輕藥物對腎臟的損傷。

綜上所述，聯(lián)合使用低劑量的呋塞米和左西孟旦能夠通過降低hs-CRP、TNF-α、IP-10、及IL-6的濃度，上調抑炎因子IL-10的濃度進而抑制炎性反應的發(fā)生及進展，進而抑制NT-proBNP和GDF-15的合成和分泌，提升急性心衰患者的心功能、對心肌及內臟的損傷，從而使得患者的心功能損傷降到最低。