人類免疫缺陷病毒整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制新藥
——卡波拉韋及其復方長效注射液

陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

世界衛(wèi)生組織在2020年世界艾滋病日的前夕發(fā)布公告[1]指出：侵襲人體免疫系統(tǒng)的病原體，導致人類產(chǎn)生獲得性免疫缺陷綜合征，即俗稱艾滋病(AIDS)的病原體：人類免疫缺陷病毒(human immuno-deficiency virus，HIV)，自1981年被確認至今，已奪走了近3300萬人的生命。HIV是嚴重危害人類身體健康和生命的病毒性傳染病的病原體，也是全球社會主要的公共衛(wèi)生問題。為應對AIDS的傳播，國際社會作出了協(xié)調(diào)一致的努力，服務范圍不斷擴大。全世界醫(yī)藥工作者也奮力拼搏，潛心研究，已獲得6大類抗HIV新藥：HIV核苷、核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥(NRTI)、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥(NNRTI)、HIV 蛋白酶抑制藥(protease inhibitors，PI)、整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制藥(integrase strand transfer inhibitor，INSTI)、CD4細胞融合酶抑制藥和CCR5受體拮抗藥；以及由6大類抑制藥組合成50多種單方或復方抑制藥。有利于開展“高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療”( highly active anti-retroviral therapy，HAART)，俗稱雞尾酒療法( cocktail therapy)。此外，在有效預防、診斷、治療和護理HIV感染及其伴隨的機會感染的措施也越來越多，HIV感染及其AIDS已從一種致死性傳染病轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽?、可治的慢性傳染性疾病，使HIV攜帶者能夠過上普通人的生活。聯(lián)合國艾滋病聯(lián)合規(guī)劃署(joint united nations programme on HIV/AIDS，UNAIDS)于2015 年9 月，在美國召開的第七十屆聯(lián)合國大會上通過的《2030年可持續(xù)發(fā)展議程》，提出“2030 年終結(jié)HIV感染”。為實現(xiàn)此項愿景，UNAIDS力推“90-90-90” AIDS防治目標。即：到2020年，診斷發(fā)現(xiàn)并知曉自身感染狀況的感染者和患者比例達到90%以上；符合治療條件的感染者和患者接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒(antiretroviral，ARV)藥治療的比例達到90%以上；接受抗ARV治療的感染者和患者治療成功率達到90%以上。UNAIDS希望到2030年，上述“90-90-90”目標分別提高到“95-95-95”，終止AIDS流行的愿景。實現(xiàn)這一宏大愿景，意味著AIDS不再是全球重大社會公共衛(wèi)生威脅。2019年7月16日UNAIDS發(fā)布一份新報告指出，減少HIV新發(fā)感染、提升治療可及性和終結(jié)AIDS相關(guān)死亡的進展速度正在放緩。有些國家取得了令人矚目的成果，而另一些國家卻面臨著HIV新發(fā)感染和AIDS相關(guān)死亡人數(shù)攀升的威脅。急需更多政治領(lǐng)導力來終結(jié)AIDS。首先，要有充足的資金投入，充分滿足防控藥物的可及性。終結(jié)AIDS，應關(guān)注人，而非疾病本身，要為滯后的人群和地區(qū)制定路線圖，采取基于人權(quán)的方式覆蓋到那些受AIDS影響最嚴重的人們。關(guān)鍵人群及其性伴侶占全球新增HIV感染人數(shù)達半數(shù)以上，約54%。據(jù)WHO報告，截至2019年底，估計全球還有3800萬人感染HIV。而新感染病例全球約有170萬人?！?0-90-90”目標的進展在不同地區(qū)和國家差異迥然。再加上2019年末爆發(fā)新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)在全球蔓延，至今尚無終止的跡象，影響2020年“90-90-90”的階段目標和2030年終止AIDS愿景的實施。UNAIDS呼吁全世界各國領(lǐng)導者、醫(yī)藥科技工作者和各行各業(yè)的有識之士為實現(xiàn)此項遠大的愿景，各盡所能付出應有的貢獻，盡可能募捐基金，提供醫(yī)療用品的可及性。對從事新藥研發(fā)和研究的醫(yī)藥工作者，在前期取得成績的基礎(chǔ)上，應再接再厲，積極研發(fā)預防疫苗，開發(fā)高效低毒新型的抗ARV藥物，著眼于長效、低耐藥性和價廉的抗HIV新品種，使廣大患者減少用藥量，減輕經(jīng)濟負擔。在已開發(fā)的6大類新藥中，HIV整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制藥是最有潛力的品種之一，人體細胞中無相應的整合酶，HIV整合酶抑制藥在HIV復制過程中，能阻斷催化病毒DNA與宿主染色體DNA的整合，減輕新藥研發(fā)的干擾，成為抑制HIV的新靶點。截至2020年已批準上市有4個品種；①拉替拉韋鉀(raltegravir potassium，RAL)美國默克公司(2007)；②唉替拉韋(elvitegravir，EVG)，美國Gilead公司(2012)；③多替拉韋鈉(dolutegravir sodium，DTG)，美國Gilead公司(2013)；④比克拉韋鈉(bictegravir sodium，BIC)，美國Gilead公司(2018)。HIV整合酶抑制藥單藥使用療效不佳，易產(chǎn)生耐藥株，與其他抗ARV聯(lián)用或組成2～4種藥復方制劑，呈現(xiàn)出很強的抗ARV活性[1-2]。

由英國葛蘭素史克公司控股，美國輝瑞大藥廠和日本鹽野義制藥公司持股的ViiV醫(yī)療保健公司是一家專門從事抗HIV/AIDS新藥研發(fā)的公司。近期推出了HIV整合酶抑制藥(cabotegravir)及與美國強生制藥公司的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥利匹韋林(rilpivirine，RPV)組合成為長效復方制劑。每月或隔月肌內(nèi)注射CAV和RPV一次懸浮緩釋注射液，能達到長效抑制HIV復制的療效。Cabotegravir暫譯名為卡波拉韋，亦譯為卡博拉韋、卡博特羅、卡波特格雷韋等。英文化學名為N-((2，4-difluorophenyl) methyl)-6-hydroxy-3-methyl-5，7-dioxo-2，3，5，7，11，11a-hexahydro(1，3)oxazolo[3，2-a]pyrido[1，2-d]pyrazine-8-carboxamide，中文化學名為N-((2，4-二氟苯基)甲基)-6-羥基-3-甲基-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氫(1，3)噁唑(3，2-a)并吡啶(1，2-d)并吡嗪8-甲酰胺。英文縮稱CAV，代號GSK744?？úɡf有肌注緩釋混懸注射液和片劑2種劑型。片劑的穩(wěn)定成分是鹽酸鹽，商品名為Vocabria?，CAV片劑不能單藥用于治療HIV感染，只能作為檢測和替補用藥，適用于成人HIV感染者，經(jīng)抗ARV藥治療后，RNA≤50拷貝(c.)·mL-1，且無治療失敗史，對CAV和RPV均無已知或懷疑耐藥性，在肌內(nèi)注射CAV和RPV 之前，用口服片劑評估注射液的耐藥性，其次，在CAV和RPV注射治療期間，錯過一次注射給藥時，用口服片劑補救。鹽酸利匹韋林(rilpivirine hydrochloride)由美國強生制藥公司屬下的揚森制藥公司研制，為非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥，可單用或其與其他抗ARV藥聯(lián)用，組成雞尾酒療法。2011年5月20日美國FDA批準上市。商品名edurant?，只有一種含25 mg堿基片的劑型，英文化學名為4-((4-((4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2，6-)-2-dimethylphenyl)amino)2-Pyrimidinyl)amino)benzonitrile monohydrochloride，英文縮稱RPV。中文化學名為4-((4-((4-[(E)-2-氰乙烯基]-2，6-)-2-[二甲苯基]氨基)2-嘧啶基)氨基)苯甲腈單鹽酸鹽。美國FDA已批準3種復方制劑：complera?(2011)、odefsey?(2016)和juluca?(2017)。2021年美國和歐盟相繼批準上市的CAV懸浮緩釋肌內(nèi)注射液與RPV懸浮緩釋肌內(nèi)注射液共包裝聯(lián)用的長效制劑，屬于第4種復方制劑。商品名vocabria?，該復方新制劑預防HIV感染的活性比恩曲他濱(FTC)與替諾福韋二吡呋酯(TDF)的二元復方抑制劑(商品名Truvada?)的有效性高89%，95%CI(68，96)%。2019年7月3日和2019年7月30日ViiV公司分別向美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)提出每月注射一次的復方新藥上市申請(new drug application，NDA)。2020年1月10日該公司收到FDA長效復方制劑的完整回復函，2020年11月18日獲得FDA突破性的治療指定，給以優(yōu)先評審的待遇。2020年10月21日歐洲、中東、非洲三地區(qū)(EMEA)人用藥品委員會(committee for medicinal products for huma，CHMP)對于復方長效制劑給予積極評價，建議批準上市。2021年1月13日和2021年1月21日，首款長效注射治療HIV感染新藥分別被美國和歐盟批準上市。商品名均為Vocabria?。此前，加拿大衛(wèi)生廳于2020年9月9日首先批準上市。2021年2月24日，ViiV公司向美國FDA提交補充新藥申請(sNDA)，擴大長效復方制劑的使用范圍，允許隔月肌內(nèi)注射CAV和RPV一次，以穩(wěn)定的方案治療病毒學抑制的成年人HIV感染。批準上市日期尚待定[3-7]。

1 非臨床藥理毒理學[3-7]

1.1致畸、致突變 為期2年對CAV對進行小鼠和大鼠的致癌性實驗。按血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，分別給雄、雌小鼠喂飼推薦人用劑量(recommended human dose，RHD) 8倍和7倍時，未觀察到小鼠接觸CAV后腫瘤發(fā)生率隨服藥量升高而上升；給大鼠喂飼為推薦約為RHD 的26倍，也未出現(xiàn)與藥物相關(guān)腫瘤發(fā)生率的上升。CAV無基因毒性，體外細菌逆向回復突變實驗、小鼠淋巴瘤染色體畸變實驗和嚙齒動物體內(nèi)微核試驗均為陰性。

1.2對生殖能力的影響 按AUC估算，雄大鼠接觸CAV超過RHD的20倍，雌大鼠接觸量超過28倍，均未觀察到大鼠對生育能力的影響。

2 臨床藥理毒理學[3-7]

2.1作用機制[3-7]①CAV通過與整合酶活性位點結(jié)合，阻斷ARV脫氧核糖核酸(DNA)整合鏈轉(zhuǎn)移步驟，達到抑制HIV整合酶的作用，這是HIV復制周期必需的步驟。用純化的重組HIV-1整合酶進行鏈轉(zhuǎn)移試驗，CAV抑制整合酶鏈轉(zhuǎn)移的50%濃度(IC50)均值為3.0 nmol·L-1；②RPV是HIV-1的二芳基嘧啶NNRTI，通過非競爭性抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)，抑制HIV-1的復制。RPV不抑制人細胞的DNA聚合酶α、β和γ。

2.2藥效學[3-7]

2.2.1細胞培養(yǎng)內(nèi)抗HIV的活性 ①CAV在人外周血單核細胞系(peripheral blood mononuclear cell，PBMCs)和人腎上皮293細胞系中，對HIV-1實驗室病毒株B亞型(n=4)有抗HIV-1活性，抑制50%有效濃度(EC50)均值為0.22～1.7 nmol·L-1。CAV在PBMC細胞系中，對24株臨床分離株，包括(HIV-1A、B、C、D、E、F和G亞型及M組各3株，O組3株)也有HIV-1活性，EC50均值為0.19 nmol·L-1(范圍：0.02～1.06 nmol·L-1，n=24)。對B亞型臨床分離株的EC50為0.05 nmol·L-1(范圍為0.02～0.50 nmol·L-1，n=3)。對臨床的HIV-2分離株，EC50中位數(shù)為0.12 nmol·L-1(范圍：0.10～0.14 nmol·L-1，n=4)。

②RPV對原發(fā)性廣泛的HIV-1分離株，包括M組(a、B、C、D、F、G和H亞型)有抗HIV-1活性，其EC50在0.07～1.01 nmol·L-1(0.03～0.37 ng·mL-1)之間，而且對O組原發(fā)性分離株的EC50值在2.88～8.45 nmol·L-1(1.06～3.10 ng·L-1)之間。

2.2.2細胞培養(yǎng)內(nèi)抗HIV藥之間的拮抗作用 ①CAV在細胞培養(yǎng)內(nèi)，與NNRTI的利匹韋林或NRTI的恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)或替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)聯(lián)用無拮抗作用。

②RPV在細胞培養(yǎng)內(nèi)，與NNRTI的依非韋倫(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)或奈韋拉平(nevirapine)；NRTIs的去羥肌酐(didanosine)、恩曲他濱(emtricitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、拉米夫定(lamivudine)、司他夫定(stavudine，)、替諾福韋二吡呋酯(TFV DP)或齊多夫定(zidovudine)；安普那韋(amprenavir)、硫酸阿扎那韋(atazanavir sulfate)、達如那韋(darunavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)，沙喹那韋(saquinavir)或替拉那韋(tipranavir)；CD4細胞融合抑制劑恩夫韋肽(enfuvirtide)；CCR5受體拮抗藥馬拉韋羅(maraviroc)；或HIVINSTI拉替拉韋(raltegravir)等都無拮抗作用。

2.2.3在細胞培養(yǎng)內(nèi)培育抗HIV藥病毒的耐藥株 ①CAV用人淋巴瘤細胞系(MT-2)使HIV-1ⅢB病毒株連續(xù)傳代，篩選CAV對HIV整合酶的耐藥病毒株，發(fā)現(xiàn)整合酶出現(xiàn)氨基酸取代，CAV對HIV的易感性降低，Q146L氨基酸取代，活性降為原來的0.217%～0.769%；S153Y取代，活性降為原來的0.119%～0.357%；I162M取代，活性降為原來的0.357%。HIV整合酶發(fā)生單一氨基酸T124A取代，活性降為原來的0.135%～0.909%。若同時發(fā)生T124A和S153Y雙氨基酸取代，活性降為原來的0.152%～0.278%，T124A和I162M雙取代，活性降為原來的活性降為原來的0.357%在細胞培養(yǎng)內(nèi)，將攜帶帶整合酶替代位點Q148H、Q148K或Q148R的病毒進行傳代，獲得C56S、V72I、L74M、V75A、T122N、E138K、G140S、G149A和M154I氨基酸取代耐藥株，CAV對HIV敏感性從50%下降至24.4%。

②RPV用不同來源、不同亞型的野生型HIV-1和對NNRTI耐藥的HIV-1篩選RPV的耐藥株。經(jīng)常出現(xiàn)氨基酸取代，對HIV敏感性降低，包括L100I、K101E、V106I和A、V108I、E138K和G、Q、R、V179F和I、Y181C和I、V189I、G190E、H221Y、F227C，以及M230I和L的RPV表型。

2.2.4臨床試驗分離耐藥株 匯總代號FLAIR和ATLAS的Ⅲ期試驗，出現(xiàn)7例(1.2%)患者經(jīng)CAV聯(lián)用RPV后，病毒學失敗，連續(xù)2次檢測，HIV-1 RNA≥200 c·mL-1，與抗ARV療法的結(jié)果相似。7個病例中，有6例出現(xiàn)基線后耐藥性數(shù)據(jù)，相關(guān)的氨基酸取代為K101E、V108I、E138A、E138K或H221H/L；其中5例對HIV表型敏感性下降低至原來的0.141%～0.417%。此外，6例CAV與RPV聯(lián)用的患者，有4例(66.7%)病毒學失敗，出現(xiàn)與INSTI耐藥相關(guān)的氨基酸取代，Q148R(n=2)，CAV對HIV耐藥表型的敏感性分別下降至原來的0.20%和0.11%，G140R取代(n=1)，下降至原來的0.143%，N155H取代(n=1)，下降至原來的33.3%。

2.2.5交叉耐藥性 臨床試驗研究所已觀察到CAV與RPV之間存在交叉耐藥性。CAV對重組HIV-1株NL432敏感性下降至<20.0%，重組病毒含有：G118R、Q148K、Q148R、T66K+L74M、E92Q+N155H、E138A+Q148R、E138K+Q148K/R、G140C+Q148R、G140S+Q148H/K/R、Y143H+N155H和Q148R+N155H等氨基酸替代物，范圍在1.2%～19.6%之間。氨基酸取代更換為E138K+Q148K和Q148R+N155H，敏感性分別下降至1.2%和10.6%。

2.2.6心臟電生理學 ①CAV 每12 h口服CAV片劑150 mg，為每日推薦口服劑量的10倍，QT間期延長無任何臨床意義。每12 h口服卡波拉韋3劑×150 mg，其Cmax幾何均值分別約為推薦口服卡波拉韋30 mg在穩(wěn)態(tài)時的2.8倍或每月推薦肌注卡波拉韋緩釋混懸液注射400劑量幾何均值的5.4倍。

②RPV 每天口服一次RPV25 mg的推薦劑量，QT間期延長無任何臨床意義。每天一次服RPV 25 mg，Cmax穩(wěn)態(tài)均值為247 ng·mL-1，比推薦每月肌內(nèi)注射RPV緩釋混懸注射液600 mg，在Cmax穩(wěn)態(tài)的均值高1.7倍。成人健康受試者每天一次口服RPV 75 mg或300 mg。為推薦口服劑量的3倍或12倍，經(jīng)基線和安慰劑調(diào)整后，QTcF間期的延長時間最大均值的95%置信上限差異分別為10.7 ms，95%CI(15.3)% ms，和23.3 ms，95%CI(28.4)%ms。每天一次，口服RPV 75 mg和RPV 300 mg，在穩(wěn)態(tài)Cmax均值約為推薦劑量的4.4倍和11.6倍，也高于每月肌注RPV緩釋混懸液600 mg的穩(wěn)態(tài)的Cmax。與推薦的口服RPV劑比較，相應的Cmax比值分別為2.6和6.7倍。

2.3藥動學[3-7]

2.3.1治療開始前為期1個月的藥物導入期 ①吸收 CAV：單次口服CAV 30 mg(1片)，達到Cmax的中位時間Tmax為7 d，進食高脂餐服藥，與空腹比較，AUC(0-inf) 幾何均值比與90%置信限為1.14，90%CI(1.02，1.28)%。RPV：為期1個月的藥物導入期，單次口服1片RPV 25 mg，達到Cmax的中位時間tmax為3～4 d，進食高脂餐服藥，與空腹比較，AUC(0-inf)，幾何均值比與90%置信限為1.72，90%CI(1.36，2.16)%。

②分布 CAV：>99.8%；血與血漿的比值為0.52；腦脊液與血漿濃度比值的中位數(shù)及范圍為0.003，范圍為(0.002～0.004)。RPV：與人血漿蛋白的結(jié)合率為99.7%；血與血漿的比值為0.7；腦脊液與血漿濃度比值的中位數(shù)為0.01，范圍為低于定量下限(BLQ)～0.02。

③消除 CAV：半衰期(t1/2)均值為5.6～11.5周。RPV：半衰期(t1/2)均值為13～28周。

④代謝 CAV：代謝途徑主要為UGT1A1酶，少量為UGT1A9酶。RPV：RPV代謝途徑主要為CYP3A酶。

⑤排泄 CAV：主要經(jīng)代謝排泄，帶14C放射性總量的27%從尿液排泄，無原形藥；59%從糞便排泄，47%為原型藥。RPV：主要經(jīng)代謝排泄，帶14C放射性總量的6%從尿液排泄，原形藥<1%；85%從糞便排泄，47%為原型藥。

2.3.2藥物導入期結(jié)束后首次用藥及每月治療的藥動學參數(shù) ①CAB 導入期口服CAB 30 mg，每天一次，達到穩(wěn)態(tài)時，AUC0-tau幾何均值為145(1125，3748)μg·h·mL-1、Cmax=8.0(5.3，11.9) μg·mL-1和間隔24 hCtau=4.6(2.8，7.5) μg·mL-1；初始注射劑量，皮下注射RPV600 mg，達到穩(wěn)態(tài)時，AUC0-tau幾何均值為1591(714，3245) μg·mL-1、Cmax=8.0(5.3，11.9) μg·mL-1和間隔24小時Ctau=1.5(0.65，2.9) μg·mL-1；每月治療劑量為皮下注射RPV400 mg，每月一次，達到穩(wěn)態(tài)時，AUC0-tau幾何均值為2415(1494，3645) μg·h·mL-1、Cmax=4.2(2.5，6.5) μg ·mL-1和間隔24小時Ctau=2.8(1.7，4.6) μg。

②RPV 導入期口服RPV 25 mg，每天一次，達到穩(wěn)態(tài)時，AUC0-tau幾何均值為2 083(1 125，3 748) μg·h·mL-1、Cmax=116(48.6，244 ng·mL-1和隔24小時Ctau=78.9(32.2，180) ng·mL-1；初始注射劑量，皮下注射RPV900 mg，達到穩(wěn)態(tài)時，AUC0-tau幾何均值為41 069(20 062，76 855) ng·h ·mL-1、Cmax=139(87.6，219) ng·mL-1和隔24小時Ctau=37.2(19.4，69.2)；每月治療劑量為皮下注射RPV600 mg，每月一次，達到穩(wěn)態(tài)時，AUC0-tau幾何均值為65 603(37 239，113 092) ng·h ·mL-1、Cmax=116(66.8，199) ng·mL-1和隔24小時Ctau=82.2(47.5，140) ng·mL-1。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 研發(fā)公司計劃開展CAV治療HIV 45批次，有3批數(shù)據(jù)不全或撤銷試驗，剩下42批納入13 301例受試者，其中Ⅰ期臨床22批75例；Ⅰ/Ⅱ期臨床1批，155例；Ⅱ期臨床，8批1109例；Ⅱ/Ⅲ期臨床，1批，4570例，Ⅲ期臨床8批，7067例，Ⅳ期臨床1批325例。其中，CAV與RPV聯(lián)用，13批，納入4408例受試者；Ⅰ期臨床3批86例；Ⅰ/Ⅱ期臨1批，155例；Ⅱ期臨3批，650例；Ⅲ期臨床6批3517例。在美國FDA和歐盟批準上市之際，只剩下一批售后市場考察的四期臨床尚在進行中，其余41批已全部完成臨床試驗。研發(fā)公司已在刊物公開發(fā)表七篇臨床研究詳細數(shù)據(jù)，受篇幅限制，只列舉3篇有代表性的臨床研究報告數(shù)據(jù)[3-7]。

3.1.1臨床試驗入選標準 ①簽署知情同意書時，感染HIV-1，且未接受ARV治療，年齡≥18歲的男、女患者。②由有經(jīng)驗的醫(yī)生根據(jù)醫(yī)療評估，包括病史、體檢、實驗室檢查和心臟監(jiān)測等確定受試者健康狀況。③女性受試者如具有生育潛力，必須同意在服用研究藥物最后一劑后至少6個月內(nèi)使用避孕措施，并了解藥物濃度在服用末次劑量后最長1年內(nèi)是可測量的。④有可能生育的女性患者的男性伴侶受試者必須同意使用方案中規(guī)定的避孕方法之一。⑤男性體質(zhì)量≥50 kg，女性體質(zhì)量≥45 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)在18.5～31.0 kg·(m2)-1范圍內(nèi)。⑥丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酯酶和膽紅素≤1.5倍正常上限(ULN)，若膽紅素分級，直接膽紅素<35%，則可接受分離膽紅素>1.5倍ULN。⑦用Bazett公式校正的QT間期(QTcB)<450 ms。篩選前12個月中至少兩次血漿HIV-1 RNA測量值<50 c·mL-1[3-7]。

3.1.2臨床試驗排除標準 ①篩查后3個月內(nèi)或研究前乙型肝炎病毒表面抗原或丙型肝炎病毒抗體呈陽性化。②有慢性肝病史，或已知肝臟或膽道異常(吉爾伯特綜合征或無癥狀膽結(jié)石除外)。③研究前違禁藥物或乙醇篩查呈陽性。④人體免疫缺陷病毒(HIV)抗體檢測呈陽性。⑤研究者認為可能干擾藥物吸收、分布、新陳代謝或排泄或使參與者無法接受研究藥物的任何狀況。⑥充血性心衰、癥狀性心律不齊、心絞痛、冠狀動脈搭橋術(shù)或經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)的病史及臨床上重要的心血管疾病或重要的心臟病史。⑦在篩選前的6～12個月確認HIV抑制到<50 c·mL-1之后，任何血漿HIV-1 RNA測量值> 200 c·mL-1或2次或更多次血漿HIV-1 RNA測量值≥50 c·mL-1。⑧研究者的判斷，有重大自殺風險的受試者[3-7]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 用快照算法在48周時出現(xiàn)病毒學失敗的受試者(HIV-1RNA≥50 c·mL-1，時限為 48周，病毒學失敗的定義為經(jīng)每4周1次肌內(nèi)注射長效CAB和RPV的非劣抗病毒治療方案，持續(xù)48周以上，通過隨訪分析窗口期內(nèi)，最后進行的治療中HIV-1 RNA測量。確定使用快照算法，在48周時出現(xiàn)受試者的HIV-1 RNA≥50 c·mL-1[3-7]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①用快照算法在48周時出現(xiàn)HIV-1RNA <200 c·mL-1的受試者人數(shù)，時限為 48周。②確診的病毒學衰竭(CVF)、HIV-1 RNA的絕對值、與基線值發(fā)生變化、CD4 +淋巴細胞計數(shù)的絕對值與與基線值變化的受試者人數(shù)，時限為第8，12，20，24，32和40周。③疾病進展的受試者人數(shù)、患有嚴重不良事件(Non-SAE)、嚴重不良事件(SAE)、嚴重事件受試者的數(shù)量、血液學參數(shù)的絕對值、血液學參數(shù)的絕對值血液學參數(shù)從基線的變化的受試者數(shù)量，時限為：截至第48周。④第48周在內(nèi)的一段時間內(nèi)血液學參數(shù)的嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、白細胞、淋巴細胞、嗜中性粒細胞、單核細胞和血小板、紅細胞平均微粒體積、紅細胞、血紅蛋白、血細胞比容、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、白細胞、淋巴細胞、嗜中性粒細胞、單核細胞、血小板、紅細胞平均微粒體積、紅細胞、血細胞比容、血紅蛋白、ALT、堿性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酐激酶(CK)、白蛋白、膽紅素、直接膽紅素、肌酐、總二氧化碳(CO2)、氯化物、葡萄糖、磷酸鹽、鉀、鈉、尿素、脂肪酶、肌酐清除率的絕對值，時限為基線(第1天)和第4，8，12，16，20，24，28，32，36，40，44和48周。⑤隨時間變化的臨床化學參數(shù)基線，包括第48周：ALT尿液分析ALP，AST，CK，尿液分析參數(shù)異常，氫尿酸(pH)值，白蛋白，膽紅素，直接膽紅素，肌酐，總CO2，氯化物，葡萄糖，磷酸鹽，鉀，鈉，尿素，脂肪酶，肌酐清除率，空腹總膽固醇，HDL膽固醇，LDL膽固醇，甘油三酸酯和尿白蛋白與肌酐比值及尿蛋白與肌酐比值等及總膽固醇，HDL膽固醇，LDL膽固醇和甘油三酸酯。時限為基準第1天及第4，8，12，16，20，24，28，32，36，40，44和48周。⑥CAB和RPV血漿谷濃度，AUC，(Cmax)，時限為第4，8，12，16，20，24，28，32，36，40，44，48周的給藥前及給藥后1周的第5和41周。⑦使用基線第3種藥物加強治療發(fā)生ALT、ALP、AST、CK、白蛋白、膽紅素、直接膽紅素、肌酐、肌酐清除率、脂肪酶、甘油三酸酯、總膽固醇、HDL膽固醇和LDL膽固醇及CO2、氯化物、葡萄糖、磷酸鹽、鉀、鈉和尿素基線參數(shù)值，時限為基線(第1天)及第4，8，12，16，20，24，28，32，36，40，44和48周。⑧極度疼痛或可接受的疼痛及局部反應受試者百分比，時限為第5，41和48周。⑨HIVTSQc 12項問卷量表，對受試者調(diào)查治療的滿意度，時限為基線和第4，24和44周[3-7]。

3.2臨床試驗一 臨床試驗NCT02951052是一項開放標簽、隨機、多中心，平行組，對經(jīng)6個月接受標準口服ARV藥物治療，血漿HIV-1 RNA濃度≤50 c·mL-1的受試者比較ARV治療或改肌注HIV-1INSTI卡波拉韋(CAV)聯(lián)用RPV非劣效性的Ⅲ期試驗。招募705例受試者，經(jīng)篩查，618例符合入選條件，進入隨機分組，其中，2例不參與治療，616例按(1：1)隨機分為A組(n=308)接受長效治療，包括意向治療人群；B組(n=308)繼續(xù)原來ARV治療，也包括意向治療人群。療程52周。A組前4周為治療導入期，口服CAV聯(lián)用RPV，后44周為治療期，肌注CAV和RPV長效混懸顆粒注射液，每隔4周1次。兩組在第52周至96周是延伸階段或向代號ATLAS-2M臨床試驗過渡，評價療效[3-5，7-8]。

3.2.2臨床療效評價主要觀察指標 第48周的療效結(jié)果，可評價病例數(shù)：A組(n=308)，B組(n=308)。兩組HIV-1 RNA水平，差距及95% 置信限和Cochran-Mantel-Haenszel分層分析，調(diào)整出生性別及基線時服第三種藥物的種類(PI，NNRTI或INSTI)得出兩組HIV-1 RNA水平差距及95% 置信限。①意向治療人群HIV-1 RNA <50 c·mL-1為285例(92.5%)和294例(95.5%)，差距為-2.9%，95%CI(-6.7，0.8)%和調(diào)整后差距為-3.0%，95%CI(-6.7，0.7)%。A組與B組比較，為非劣性。②按協(xié)議治療人群：HIV-1 RNA水平<50 c·mL-1A組為276/294例(93.9%)和B組為280/292例(95.9)%，差距為-2.0，95%CI(-5.6，1.6)%，調(diào)整后差距為-2.0，95%CI(-5.6，1.5)%和≥50 c·mL-1為4/294例(1.4%)和3/292例(1.0%)，差距為0.3，95%CI(-1.4，2.1)%，調(diào)整后差距為0.3%，95%CI(-1.4，2.1)%[3-5，7-8]。

3.3.2臨床療效評價主要觀察指標 第48周的療效結(jié)果，可評價病例數(shù)：A組(n=283)，B組(n=283)。各組受試者的HIV-1 RNA水平參數(shù)，兩組差距及95%置信限和用Cochran-Mantel-Haenszel分層分析，調(diào)整出生性別及誘導治療前的基線，兩組HIV-1 RNA水平差距及95% 置信限。①意向治療人群HIV-1 RNA ≤50 c·mL-1為265例(93.6%)和264例(93.3%)，差距為0.4%，95%CI(-3.7，4.4)%，調(diào)整后的差距為0.4%，95%CI(-3.7，4.5)%。A組與B組比較，為非劣性。②按方案治療的人群，HIV-1 RNA 水平 ≤50 c·mL-1，為260/278例(93.5%)和263/282例(93.3%)，差距為0.3%，95%CI(-3.9，4.4)%，調(diào)整后的差距為0.3%，95%CI(-3.8，4.4)%；≥50 c·mL-1，為6/278例(2.2%)和7/282例(2.5%)，差距為-0.3%，95%CI(-2.8，2.2)%，和調(diào)整后的差距為-0.3%，95%CI(-2.8，2.2)%[7，9]。

3.3.3臨床療效評價次要與其他觀察指標 可評價病例數(shù)：A組(n=283)，B組(n=283)。①HIV-1 RNA水平≤50 c·mL-1為5例(1.8%)和3例(1.1%)，差距為0.7%，95%CI(-1.1，2.4)%；調(diào)整后的差距為0.6%，95%CI(-1.2，2.5)%。HIV-1 RNA水平不低于閾值為2例(0.7%)和2例(0.7%)；缺乏療效停止治療為4例[1.412(4.2) 12(4.2)]和3例(1.1%)；其他原因停止治療為1例(0.3%)和0%。②無病毒學數(shù)據(jù)為12例(4.2%)和12例(4.2%)；因不良事件退出試驗為8例(2.8%)和2例(0.7%)；因其他原因退出試驗為4例(1.4%)和10例(3.5%)。③HIV-1 RNA水平≥50 c·mL-1的亞組分析：女性為3/63例(4.8%)和1/64例(1.6%)，差距為3.2%，95%CI(-4.3，12.0)%；男性為3/220例(1.4%)和6/219例(2.7%)，差距為-1.4，95%CI(-4.7，1.6)%。④基線HIV-1 RNA水平<100 000 c·mL-1為4/227例(1.8%)和5/227例(2.2%)，差距為-0.4%，95%CI(-3.6，2.5)%；≥100 000 c·mL-1為2/56例(3.6%)和2/56例(3.6%)，差距為0%，95%CI(-9.2，9.2)%[7，9]。

3.4臨床試驗三 代號ATLAS-2M，臨床試驗編號NCT03299049是一項隨機、跨國多中心、開放標簽的Ⅲb期臨床試驗，比較肌內(nèi)注射CAV聯(lián)用RPV長效維持治療的非劣效性研究：招募1149例受試者，經(jīng)篩查，1049例入選臨床試驗，所入選的受試者來自兩部分，第一組由新招募的未經(jīng)治療的受試者組成，需接受口服ARV治療方案。第二組參與代號ATLAS試驗研究，每4周接受CAV和RPV長效肌內(nèi)注射治療和標準護理組。所有受試者的血漿HIV-1 RNA≤50 c·mL-1，按1：1隨機分組，A組(n=522)，B組(n=523)。A組每8周肌內(nèi)注射1次(CAV 600 mg 加注RPV 900 mg)，B組每4周肌內(nèi)注射1次(CAV 400 mg加注RPV 600 mg)，治療48周，評價主要療效為非劣效性。延伸治療至第100周[7，10]。

3.4.2臨床療效評價主要觀察指標 第48周的療效結(jié)果，可評價病例數(shù)：A組(n=522)，B組(n=523)各組受試者的HIV-1 RNA水平參數(shù)，兩組差距及95%置信限和用Cochran-Mantel-Haenszel分層分析，調(diào)整出生性別及誘導治療前的基線，兩組HIV-1 RNA水平差距及95%置信限。①意向治療人群HIV-1 RNA≤50 c·mL-1，為492例(94.3%)和489例(93.5%)，差距為0.8%，95%CI(-2.2，3.7)%，調(diào)整后的差距為0.8%，95%CI(-2.1，3.7)%。A組與B組比較，為非劣性。②符合方案治療的人群，HIV-1 RNA≤50 c·mL-1，為7/516例(1.4%)和5/514例(1.0%)，差距為0.4%，95%CI(-0.9，1.7)%，調(diào)整后的差距為0.4%，95%CI(-0.9，1.7)%[7，10]。

3.4.3臨床療效評價次要與其他觀察指標 可評價病例數(shù)：A組(n=522)，B組(n=523)。①HIV-1 RNA>50 c·mL-1，總數(shù)9例(1.7%)和5例(1.0%)，差距0.8%，95%CI(-0.6，2.2)%，調(diào)整后差距為0.8%，95%CI(-0.6，2.2)%；窗口期數(shù)據(jù)不低于閾值，為3例(0.6%)和2例(0.4%)；因缺乏療效而停藥6例(1.4% )和2例(0.4%)；因其他原因停藥，但不低于閾值，為0%和1例(0.2%)。②無病毒學數(shù)據(jù)，總數(shù)為21例(4.2%)和29例(5.5%)；因不良事件或死亡而停止試驗為9例(1.7%)和13例(2.5%)；因其他原因停止試驗為12例(2.3%)和16例(3.1%)。③按方案分析：血漿HIV-1 RNA≥50 c·mL-1按方案分析為7/516例(1.4%)和5/514例(1.0%)，差距0.4%，95%CI(-0.9，1.7)%，調(diào)整后差距0.4%，95%CI(-0.9，1.7)%；血漿HIV-1 RNA<50 c·mL-1，按方案分析為491/516例(95.2%)和484/514例(94.2%)，差距1.0%，95%CI(-1.8，3.7)%，調(diào)整后差距1.0，95%CI(-1.7，3.7)%。④血漿HIV-1 RNA≥50 c·mL-1分層檢驗均勻性，之前接觸CAV加用RPV的時間：0周為5/327例(1.5%)和5/327例(1.5%)，差距0%，95%CI(-2.2，2.2)%；1～24周為3/69例(4.3%)和0/68例，差距4.3%，95%CI(-1.3，12.3)%；>24周為1/126例(0.8%)和0/128例(0%)，差距0.8%，95%CI(-2.2，4.4)%。均勻性試驗的P=0.35；血漿HIV-1 RNA<50 c·mL-1分層檢驗均勻性，之前接觸CAV加用RPV的時間：0周為306/327例(93.6%)和300/327例(91.7%)，差距1.8%，95%CI(-2.3，6.0)%；1～24周為66/69例(95.7%)和65/68(95.6%)，差距0.1%，95%CI(-8.3，8.6)%；>24周為120/126例(95.2%)和124/128例(96.9%)，差距-1.6(-7.4，3.7)%，均勻性試驗的P=0.55[7，10]。

4 不良反應概況

研發(fā)公司開展CAV治療HIV 42批次治療HIV 感染的臨床試驗，其中包括與RPV聯(lián)用臨床試驗13批次，并在刊物公開發(fā)表7份臨床試驗研究數(shù)及試驗產(chǎn)生的不良事件，鑒于篇幅限制，臨床試驗數(shù)據(jù)及其所發(fā)生的不良事件只精選3批次進行介紹[3-5，7-8]。

4.1臨床試驗一 臨床試驗NCT02951052是一項開放標簽、隨機、多中心，平行組，對于血漿HIV-1 RNA濃度≤50 c·mL-1的受試者比較ARV治療或改用肌內(nèi)注射HIV-1INSTI CAV聯(lián)用RPV的非劣效性的Ⅲ期試驗?？稍u價的病例數(shù)：A組(n=308)接受長效治療；B組(n=308)繼續(xù)原來ARV治療。療程52周。不良事件按與試驗方案： A組和B組的不良事件及與試驗藥物相關(guān)的A組和B組不良事件順次列舉：①與試驗有關(guān)的不良事件：任何不良事件為294例(95.5%)，220例(71.4%)和255例(82.8%)，8例(2.6%)。3級或4級不良事件為35例(11.4%)，23例(7.5%)和14例(4.5%)，1例(0.3%)。不包括注射部位的3級或4級不良事件為25例(8.1%)，23例(7.5%)和4例(1.3%)，1例(0.3%)。不良事件導致撤銷治療為14例(4.5%)，5例(1.6%)和10例(3.2%)，1例(0.3%)。任何嚴重不良事件為13例(4.2%)，14例(4.5%)和0例(0%)，1例(0.3%)。致命性嚴重不良事件 0%，1例(0.3%)和0%，0%。不包括注射部位的任何不良事件為264例(85.7%)，220例(71.4%)和88例(28.6%)，8例(2.6%)。②注射部位不良事件：注射部位任何反應為250例(81.2%)，0%和198例(64.3%)，0%。注射部位疼痛為231例(75.0%)，0%和186例(60.4%)，0%。注射部位疼痛3級為10例(3.2%)，0%和8例(2.6%)，0%。注射部位疼痛導致撤銷治療為4例(1.3%)，0%和4例(1.3%)，0%。注射部位結(jié)節(jié)為37例(12.0%)，0%和22例(7.1%)，0%。注射部位硬化為30例(9.7%)，0%和20(6.5%)。注射部位腫脹為23例(7.5%)，0%和19例(6.2%)。③≥5%常見不良事件：鼻咽炎為52例(16.9%)，42例(13.6%)和0%，1例(0.3%)。上呼吸道感染為32例(10.4%)，25例(8.1%)和0%，0%。頭痛為34例(11.0%)，17%(5.5%)和11例(3.6%)，0%。腹瀉為22例(71%)，15例(4.9%)和2例(0.6%)，0%。背痛21例(7.1%)，10例(3.2%)和2例(0.6%)，0%。流感樣疾病為17例(5.5%)，14例(4.5%)和5例(1.3%)，0%?？人詾?6例(5.2%)，14例(4.5%)和 0%，0%。發(fā)熱為21例(6.8%)，9例(2.9%)和11例(3.6%)，0%。疲乏為22例(7.1%)，6例(1.6%)和11例(3.6%)，0%。病毒性呼吸道感染為11例(3.6%)，17例(5.5%)和0%，0%[3-5，7-8]。

4.2臨床試驗二 臨床試驗編號為NCT02938520是一項隨機、開標Ⅲ期臨床試驗，治療成人HIV-Ⅰ感染者，誘導期服用20周多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定三聯(lián)ARV治療，HIV-1 RNA≤50 c·mL-1，可評價的病例數(shù)：A組(n=283)，前4周口服CAV加RPV，其后，每月1次，肌內(nèi)注射CAV及RPV；B組(n=283)服用三聯(lián)ARV治療。兩組于48周評價療效。試驗所發(fā)生的不良事件依次順序列舉：①病例不良反應事件：任何不良反應事件為267例(94.3%)和225例79.5%)；除注射部位外任何不良反應事件為246例(86.9%)和225例(79.5%)；≥3 級不良反應事件為31例(11.0%)和11例(3.9%)；除注射部位外≥3 級不良反應事件為22例(7.8%)和11例(3.9%)；不良反應事件導致撤銷治療為9例(3.2%)和4例(1.4%)；嚴重不良反應事件為18例(6.4%)和12例(4.2%)；與藥物相關(guān)任何不良反應事件為236例(83.4%)和28例(9.9%)；除注射部位外任何反應為79例(27.9%)和28例(9.9%)；≥3級不良反應事件為14(4.9%)和0%；除注射部位外≥3級不良反應事件為4例(1.4%)和0%；注射部位任何疼痛為 227(80.2%)和不適用(not applicable，NA)；注射部位疼痛≥3級為11例(3.9%)和NA；② ≥5%常見其他不良反應事件：除注射部位外為56例(19.8%)和48例(17.0%)；頭痛為39例(13.8%)和21例(7.4%)；上呼吸道感染為38例(13.4%)和28例(9.9%)；腹瀉為32例(11.3%)和25例(8.8%)；流感為25例(8.8%)和20例(7.1%)；維生素D缺乏癥為23例(8.1%)和13例(4.6%)；背痛為22例(7.8%)和13例(4.6%)；發(fā)熱為22例(7.8%)和4例(1.4%)；痔瘡為16例(5.7%)和3例(1.1%)；惡心為16例(5.7%)和11例(3.9%)；眩暈為15例(5.3%)和3例(1.1%)；胃腸炎為15例(5.3%)和11例(3.9%)；咽炎為15例(5.3%)和9例(3.2%)[7，9]。

4.3臨床試驗三 代號ATLAS-2M，臨床試驗編號NCT03299049是一項隨機、跨國多中心、開放標簽的Ⅲb期臨床試驗，比較肌內(nèi)注射CAV聯(lián)用RPV長效維持治療的非劣效性研究?？稍u價病例數(shù)，A組(n=522)，B組(n=523)。A組每8周肌內(nèi)注射1次(CAV 600 mg 加注RPV 900 mg)，B組每4周肌內(nèi)注射1次(CAV 400 mg加注RPV 600 mg)，治療48周。①任何不良事件：任何事件為473例(90.6%)和482例(92.2%)；注射部位反應(injection site reaction，ISRs)為403例(77.2%)和441例(84.3%)；因不良事件而中斷用藥，總計為12例(2.3%)和13例(2.5%)；不包括ISRs為8例(1.5%)和10例(1.9%)；因藥物相關(guān)不良事件而中斷用藥，總計為8例(1.5%)和11例(2.1%)；不包括ISRs為 5例(1.0%)和8例(1.5%)；嚴重不良反應事件總數(shù)為27例(5.2%)和19例(3.6%)；不包括ISRs為26例(5.0%)和19例(3%)；不良事件分級：1～2級為432例(82.8%)和433例(82.8%)；3級為38例(7.3%)和43例(8.2%)；4級為2例(0.4%)和6例(1.1%)；5級(死亡)為1例(0.2%)和0%。②實驗室檢測異常3～4級：ALT升高為2例(0.4%)和5例(1.0%)；AST升高為3例(0.6%)和6例(1.1%)；總膽紅素升高為2例(0.4%)和2例(0.4%)；三酰甘油升高為4例(0.8%)和4例(0.8%)；總膽固醇升高為2例(0.4%)和3例(0.6%)；低密度脂蛋白膽固醇升高為9例(1.7%)和4例(0.8%)。③常見≥5%非注射部位不良事件：鼻咽炎為71例(14%)和74例(14%)；上呼吸道感染為50例(9.6%)和71例(13.6%)；發(fā)熱為28例(5.4%)和44例(8.4%)；頭痛為35例(6.7%)和36例(6.9%)；腹瀉為33例(6.3%)和37例(7.1%)；背痛為28例(5.4%)和29例(5.5%)；咳嗽為17例(2.6%)和29例(5.5%)；疲乏為13例(2.5%)和33例(6.3%)；胃腸炎為16例(3.1%)和28例(5.4%)；咽炎為16例(3.1%)和28例(5.4%)。④受試者接受≥1次注射研究藥物為(n=516)和(n=517)：受試者發(fā)生ISR事件為392例(76.0%)和390例(75.4%)；疼痛強度為輕度或1級為364例(70.5%)和362例(70.0%)；中度或2級為140例(27.1%)和143例(27.7%)；嚴重或≥3級為14例(2.7%)和21例(4.1%)；嚴重ISR事件為1例(0.2%)和0%；因注射部位事件中斷用藥為6例(1.4%)和11例(2.1%)。⑤受試者報告≥5%ISRs事件：疼痛為371例(71.1%)和363例(69.4%)；結(jié)節(jié)為54例(10.3%)和89例(17.0%)；硬化為41例(7.9%)和39例(7.5%)；不適為36例(6.9%)和41例(7.8%)；腫脹為32例(6.1%)和27例(5.2%)；瘙癢為27例(5.2%)和25(4.8%)[7，10]。

5 適應證

①CAV片適用于與RPV片聯(lián)用，用于短期治療成人HIV-1感染，患者經(jīng)穩(wěn)定的ARV治療方案，病毒學受到抑制，HIV-1 RNA<50 c·mL-1，且無治療失敗史及已知或可疑的耐藥性。CAV片輔助治療作用可作為先導口服用藥，評估CAV和RPV緩釋注射懸液的耐受性；若計劃中的肌內(nèi)注射CAV聯(lián)用RPV，錯失一次劑量時，可用口服CAV和RPV治療補糾措施[3-7]。

②CAV與RPV復方制劑Cabenuva?是HIV-1整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制藥(INSTI)卡波拉韋(CAV)和HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥(NNRTI)利匹韋林(RPV)這2種藥物共包裝的產(chǎn)品，是完整的治療成人HIV-1感染的方案，準備取代目前ARV治療方案，可達到抑制HIV-1 RNA≤50 c·mL-1，無治療失敗史或并發(fā)癥，對已知或疑似CAV或RPV無耐藥性的穩(wěn)定ARV治療方案[3-7]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格[3-7]

6.1.1CAV片 只有一種劑型，為速釋薄膜包衣片，每片含有效成分卡波拉韋30 mg，相當于穩(wěn)定成分卡波拉韋鈉31.62 mg。

6.1.2長效復方制劑(Cabenuva?) 是CAV與RPV復方制劑，CAV是注射用緩釋混懸液，RPV是可注射緩釋液懸浮液的共包裝。有2種規(guī)格，其一，單劑量小瓶含CAV 400 mg·2 mL-1和單劑量小瓶含RPV 600 mg·2 mL-1；并帶有Cabenuva?400 mg 和600 mg工具包：其二，單劑量小瓶含CAV 600 mg·3 mL-1(200 mg·mL-1)和單劑量小瓶含RPV 900 mg(RPV3 mg·mL-1)。帶有Cabenuva?600 mg 或900 mg工具包。

6.2推薦劑量與用法[3-7]

6.2.1CAV單藥用法 ①CAV片用于口服導入劑量，評估CAV耐受性。在開始肌內(nèi)注射復方長效注射液前，應查清CAV和RPV緩釋注射液處方信息，為確保使用注射液進行治療的可行性，需要口服導入治療約1個月(至少28 d)，評估CAV耐受性。推薦劑量為口服CAV30 mg，每天一次，與一劑RPV 25 mg同服。末次口服應與開始肌內(nèi)注射液同一天進行。每天大約在同一進餐時間與CAV和RPV一起同時服用。也應查閱RPV片信息。②口服CAV，取代計劃錯過的一次CAV和RPV注射，每月最多連續(xù)注射2次。每天大約在同一時間服用CAV和RPV片。第一次口服治療應在最后一次注射復方注射劑約1個月后服用，并持續(xù)到重新開始注射的當天。

6.2.2長效復方制劑用法 ①開始肌內(nèi)注射復方制劑前應引入口服CAV和RPV制劑，約1個月，以評估CAV和RPV的耐受性；②肌內(nèi)注射復方注射劑僅用于臀肌內(nèi)注射；③推薦給藥計劃為：開始注射長效復方注射劑，內(nèi)含CAV 600 mg和RPV900 mg，其后，開始口服CAV25 mg和RPV 30 mg 為期1個月的導入療法，在末次口服劑量后，繼續(xù)肌內(nèi)注射長效復方注射劑，劑量為CAV 400 mg和RPV600 mg。

7 禁忌證[3-7]

7.1CAV單一用藥 既往對CAV過敏者；與尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶誘導藥(UDP-UGT-1A1-)同時聯(lián)用，將使CAV血漿濃度顯著降低，導致病毒學酶誘導反應喪失。

7.2長效復方注射用藥 既往對CAV或RPV過敏反應者；與CAV顯著降低活性的藥物合用，和(或)對RPV的血漿濃度可能出現(xiàn)降低的藥物聯(lián)用，會導致病毒學應答喪失。

8 用藥注意事項與警示[3-7]

8.1變態(tài)反應 服用其他整合酶抑制藥曾發(fā)生重度或嚴重的變態(tài)反應，也可能會與口服CAV片或肌內(nèi)注射其長效復方注射液有關(guān)。應保持警惕，若懷疑有變態(tài)反應，應停止用藥。出現(xiàn)變態(tài)反應的跡象或癥狀，包括但不限于嚴重皮疹或伴有發(fā)熱、全身不適、疲勞、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛、水皰、口腔水皰、結(jié)膜炎、面部水腫、肝炎、嗜酸性粒細胞增多、血管性水腫、呼吸困難等臨床狀況，及肝轉(zhuǎn)氨酶升高，應加強監(jiān)測，適當治療。采用肌內(nèi)注射長效注射劑之前的口服給藥，可幫助確定可能有心臟病風險的患者。

8.2肝毒性 口服CAV片或肌內(nèi)注射其長效復方注射液，患者的基礎(chǔ)肝病或治療前有潛在肝病或轉(zhuǎn)氨酶明顯升高的患者，可能使轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，增加肝病惡化或疾病發(fā)展的風險。建議對肝臟化學成分進行監(jiān)測，若懷疑有肝毒性，應停止治療。

8.3注射后反應 在臨床試驗中，肌內(nèi)注射后幾分鐘內(nèi)，報告出現(xiàn)嚴重的注射后反應，包括呼吸困難、躁動、腹部痙攣、潮紅、出汗、口腔麻木及血壓變化。這些事件發(fā)生率≤1%。注射后幾分鐘內(nèi)發(fā)生這些事件可能與疏忽大意有關(guān)。準備使用肌內(nèi)注射時，應遵循使用說明，避免意外靜脈給藥。注射后如患者出現(xiàn)注射后反應，應進行監(jiān)測，按臨床指示治療。

8.4抑郁癥 口服CAV片或肌內(nèi)注射其長效復方注射液，患者會出現(xiàn)抑郁癥狀(包括抑郁、抑郁情緒、情緒改變、情緒波動、煩躁不安、消極想法、有自殺意念或企圖自殺念頭)。在服用CAV片或肌內(nèi)注射其長效復方注射液時應評估抑郁癥狀，確定癥狀是否與用藥有關(guān)，以確定繼續(xù)治療的風險是否大于益處。

8.5妊娠婦女用藥 口服CAV片及肌內(nèi)注射其長效復方注射藥的數(shù)據(jù)缺乏，無法充分評估藥物相關(guān)出生缺陷和流產(chǎn)風險。也無足夠的數(shù)據(jù)評估孕期接觸CAV導致神經(jīng)管缺陷(neural tube defects，NTDs)的風險，而NTDs與另一種整合酶抑制藥多替拉韋有關(guān)。有生育潛力的婦女或懷孕期間曾肌內(nèi)注射其長效復方注射液，停藥≥12個月，體循環(huán)中仍可檢測到CAV和RPV。應考慮孕期胎兒潛在的藥物接觸。復方長效注射藥含RPV，孕大鼠接觸后曾出現(xiàn)出生缺陷。孕大鼠在產(chǎn)前和產(chǎn)后幼崽發(fā)育期，觀察到喂飼CAV≥28倍的RHD，使分娩延遲，死產(chǎn)和新生幼崽死亡增加。在器官發(fā)育期，孕大鼠或孕兔喂飼CAV≥RHD，未觀察不良發(fā)育結(jié)果。

8.6哺乳期婦女用藥 目前尚不清楚口服CAV片或注射其長效復方注射液的成分是否存在于母乳的乳汁中，影響母乳分泌，或?qū)δ溉槲桂B(yǎng)嬰兒的影響。正在泌乳的大鼠喂飼CAV片或注射其長效復方注射液，乳汁中存在有CAV或RPV。因HIV-1可能傳播給HIV-陰性嬰兒，HIV-陽性嬰兒也可能發(fā)展病毒耐藥性以及母乳喂養(yǎng)嬰兒可能出現(xiàn)不良反應，建議母親在接受口服CAV片或肌內(nèi)注射其長效復方注射液治療期間，不要用母乳喂養(yǎng)嬰兒。

8.7老年患者用藥 CAV片及其長效復方注射液的臨床試驗尚未包括足夠數(shù)量≥65歲受試者，以確定其反應是否不同于較年輕受試者。一般而言，老年患者的肝、腎或心功能下降、伴隨疾病或其他藥物治療，應慎用CAV片。

8.8腎損傷患者用藥 根據(jù)口服CAV片和RPV藥動學參數(shù)的研究，輕度、中度或嚴重腎損傷患者，肌酐清除率(Clcr≥15～<90 mL·min-1)，無需調(diào)整口服CAV片及其長效復方注射液的劑量；終末期腎病患者(Clcr<15 mL·min-1)對CAV和RPV藥動學參數(shù)的影響尚不清楚。CAV的蛋白結(jié)合率>99%，透析不會改變CAV的接觸量。

8.9肝損傷患者用藥 根據(jù)口服CAV和RPV的單獨研究，輕度或中度肝損傷患者(Child-Pugh A級或B級)不必調(diào)整兩者的劑量，嚴重肝損傷患者(Child-Pugh C級)對CAV或RPV藥動學的影響尚未知。

9 知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進展

FDA給予美國Viiv醫(yī)療保健公司CAN片和長效緩釋復方肌內(nèi)混懸注射液排他性保護期至2026年1月21日期滿。研發(fā)公司申請保護HIV整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制新藥卡波拉韋鈉品種的2份美國專利US6838464和US7067522，已獲授權(quán)，專利期至2021年2月26日期滿，相應中國專利CN1416423也已授權(quán)，專利期同日期滿。該公司申請保護CAN與RPV復方緩釋混懸肌內(nèi)注射液適應證的2份美國專利US7125879和US8080551，已授權(quán)，專利期至2025年4月21日期滿，相應中國專利CN1541215、和CN101060844已授權(quán)，有2份分案申請專利CN102319433和CN104586850尚在實審中。研發(fā)公司申請保護HIV整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制新藥制備工藝的7份美國專利US8410103、US7858788、US8129385、US8778943、US9051337、US9273065和US10927129均已授權(quán)，專利期至2026年4月28日期滿；相應中國專利CN101212903已授權(quán)，專利期與美國專利同日期滿，分案申請的中國專利CN101346376已被公司撤回。葛蘭素史克(中國)投資有限公司于2017年1月20日向國家藥品監(jiān)督管理局提出申請進口卡波拉韋片及復方緩釋肌內(nèi)混懸注射液進口注冊證，分別于2020年11月30日和2021年2月25日批準臨床驗證，尚未在國家藥物臨床試驗登記與信息公示平臺報道已開始公示并開始臨床試驗。