西他沙星在幽門螺桿菌根除治療中的應(yīng)用進(jìn)展*

許慧梅，楊一蕃，程龍，馬雪妮，張德奎

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院消化科，蘭州 730030)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)感染率在全球范圍內(nèi)約達(dá)50%，與消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌及胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)，甚至與一些胃腸外疾病，如特發(fā)性血小板減少性紫癜、不明原因的缺鐵性貧血等有關(guān)[1]。Maastricht V/Florence共識[2]及我國第五次Hp處理共識[3]均推薦Hp根除對象可擴(kuò)展至無癥狀患者。近年來Hp根除率下降，主要原因是Hp對常用抗菌藥物的耐藥率增加，尤其是克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星，初次治療失敗后可能繼發(fā)耐藥，補(bǔ)救方案中應(yīng)盡量避免抗菌藥物的重復(fù)使用，所以補(bǔ)救方案可選擇的抗菌藥物范圍較小。喹諾酮類抗菌藥物如左氧氟沙星常用于Hp補(bǔ)救方案中，但因其在呼吸系統(tǒng)及泌尿系等感染中也廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致耐藥性逐漸增高，使補(bǔ)救方案的療效不甚滿意[3]，亟需發(fā)現(xiàn)耐藥率低、Hp根除率高的新藥。日本第一制藥三共株式會社研發(fā)的第四代喹諾酮類新藥西他沙星不僅抗菌譜更廣，抗菌活性強(qiáng)，耐藥率低，且對存在gyrA突變導(dǎo)致左氧氟沙星耐藥的部分Hp菌株也有根除效果[4-6]。日本多項隨機(jī)對照研究[7-8]顯示西他沙星聯(lián)合阿莫西林、PPI或沃諾拉贊作為Hp的三線補(bǔ)救方案，根除率可>80%，不良反應(yīng)少見，推薦其作為Hp感染的補(bǔ)救方案。筆者在本文就西他沙星的作用特點(diǎn)及在Hp根除治療中的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1 西他沙星的作用特點(diǎn)和耐藥現(xiàn)狀

西他沙星的藥用形式為一水合物，口服片劑和顆粒劑于2008年在日本獲批上市，商品名為Gracevit[5]，臨床主要用于呼吸道感染、尿道炎、婦科炎癥、扁桃體炎、中耳炎及牙源性感染等急、慢性感染疾病。西他沙星抗菌譜廣，對多種革蘭陽性及陰性菌、肺炎支原體、衣原體都具有抗菌活性，甚至對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及多重耐藥菌有作用。體外抗菌活性研究顯示，西他沙星較其他喹諾酮抗菌藥物如左氧氟沙星、環(huán)丙沙星及莫西沙星，最小抑菌濃度(minimal inhibitory concentration，MIC)最低，抗菌活性更強(qiáng)[9]。對Hp菌株的體外敏感性實驗提示，西他沙星的MIC90≤0.008 mg·L-1，比環(huán)丙沙星和莫西沙星低128倍以上，是目前抗Hp活性最強(qiáng)的喹諾酮類藥[10]。此外，大部分抗菌藥物包括西他沙星和阿莫西林均為pH值依賴性抗菌藥物，2012年來自日本的研究[6]表明西他沙星在pH值5.5時抗菌活性顯著低于pH值7.0，因此，西他沙星和強(qiáng)效的胃酸抑制劑聯(lián)合使用可明顯提高抗菌活性，建議使用沃諾拉贊強(qiáng)效抑酸藥或適當(dāng)增加常用的PPIs制劑的劑量或服藥頻次[11-12]。

西他沙星的作用機(jī)制與其他喹諾酮類藥物類似，主要通過抑制細(xì)菌的DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的活性阻礙DNA的復(fù)制，轉(zhuǎn)錄和重組從而實現(xiàn)抗菌作用，DNA促旋酶由gyrA和gyrB兩對亞基組成，任一基因出現(xiàn)突變均可引起喹諾酮類的耐藥，而拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的兩對亞單位為ParC和ParE。大部分喹諾酮類抗菌藥物的主要靶位為DNA促旋酶，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ作為次要靶位，對抗菌藥物敏感性稍弱，而西他沙星對上述兩種酶的抑制作用顯著強(qiáng)于同類藥物，并且對兩靶位有更加均衡的作用。因此，西他沙星在治療過程中不易產(chǎn)生耐藥，并對發(fā)生gyrA基因突變導(dǎo)致耐藥的病原菌也有一定的抗菌作用[13-15]。

在我國健康受試者中進(jìn)行的西他沙星藥物效應(yīng)動力學(xué)和藥物代謝動力學(xué)研究數(shù)據(jù)[16]顯示，單劑口服不同劑量西他沙星(50，100，200 mg)，吸收迅速，組織分布廣泛，血藥濃度達(dá)峰時間分別為0.92，1.42，1.21 h，主要經(jīng)腎臟排泄，清除半衰期為6～8 h，約48 h內(nèi)西他沙星原型藥物累積尿排出率分別為(70.0±11.3)%，(69.0±9.2)%和(61.4±15.7)%，耐受性良好。連續(xù)10 d多劑給藥(100 mg，bid)，第1天和第10天給藥后48 h內(nèi)平均累積尿排出率分別為67.64%和99.11%，連續(xù)10 d給藥無明顯的蓄積效應(yīng)，患者耐受性和安全性良好。預(yù)期西他沙星100 mg，bid的給藥方式對肺部和尿路感染常見病原菌具有較高的藥動學(xué)和藥效學(xué)，可達(dá)到良好的臨床和微生物療效。西他沙星在日本健康受試者的體內(nèi)清除半衰期為4～5 h，稍短于中國，而尿累積排泄率無明顯差異。總體來說，中國和日本受試者的西他沙星藥動學(xué)和安全性相似[17]。西他沙星最常見的不良反應(yīng)為腹瀉等胃腸道反應(yīng)及肝酶升高等實驗室檢測異常，發(fā)生率約10%，停藥后可消失[18]。

西他沙星的耐藥率普遍較低，來自多米尼加共和國的一項研究[19]成功分離并培養(yǎng)63株Hp菌株，藥敏試驗提示納入菌株均對西他沙星敏感，而左氧氟沙星耐藥者達(dá)23例，加雷沙星耐藥率為34.9%，西他沙星和左氧氟沙星的耐藥無明顯相關(guān)性，且左氧氟沙星和加雷沙星對發(fā)生gyrA和gyrB突變菌株的MIC值顯著增加，而西他沙星仍處于相同的水平。因此建議在左氧氟沙星耐藥率高的地區(qū)，西他沙星可作為根除Hp有效的替代抗菌藥物。這與日本的兩項研究[4，20]得出一致的結(jié)論，西他沙星可以根除部分gyrA突變的菌株，比左氧氟沙星和加雷沙星有更強(qiáng)的抗菌活性，同樣的觀點(diǎn)得到來自尼泊爾和孟加拉國的研究證實，西他沙星敏感菌株分別占95.2% 和98.2%[21]。印尼地區(qū)也分析106例Hp菌株對包括西他沙星在內(nèi)的5種備選抗菌藥物的耐藥性，結(jié)果顯示西他沙星對所有菌株敏感，并能根除對左氧氟沙星耐藥的Hp菌株，研究推薦含西他沙星的方案適用于克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星耐藥率高的地區(qū)[22]。

2 西他沙星在Hp根除治療中的研究進(jìn)展

在日本，Hp感染的一線根治方案為PPI聯(lián)合克拉霉素、阿莫西林，二線方案為PPI聯(lián)合甲硝唑、阿莫西林，仍有部分Hp患者根治失敗，含氟喹諾酮類抗菌藥物的方案是最常用的三線補(bǔ)救方案[23-24]。因西他沙星的耐藥率低于其他喹諾酮類抗菌藥物，且對發(fā)生gyrA突變的Hp菌株也有作用，逐漸被廣泛應(yīng)用，西他沙星聯(lián)合阿莫西林、PPI或沃諾拉贊療效佳，安全性好，有作為Hp補(bǔ)救方案的應(yīng)用前景。

2.1西他沙星、阿莫西林聯(lián)合傳統(tǒng)的PPI MORI等[25]納入38例經(jīng)一線和二線治療失敗的Hp感染患者，給予10 d西他沙星三聯(lián)方案(西他沙星100 mg，bid+阿莫西林500 mg，qid+艾司奧美拉唑20 mg，bid)，治療前分別檢測西他沙星、阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素的MIC和gyrA基因的突變情況，結(jié)果表明總的Hp根除率為81.6%(31/38)，而未發(fā)生gyrA突變的患者根除率顯著高于gyrA突變陽性的患者[94.7%(18/19)和68.4%(13/19)]，與2009—2011年和2012—2013年[26-27]進(jìn)行的含西他沙星補(bǔ)救方案的研究結(jié)果比較，Hp的根除率無明顯差異，2009—2015年間Hp對抗菌藥物的耐藥率也無明顯變化。納入此3項研究的Meta分析顯示，gyrA突變位點(diǎn)D91與N87比較，Hp根除失敗率明顯降低，D91位點(diǎn)突變的Hp根除率為83.3%～86.4%，而N87位點(diǎn)突變的根除率為61.5%～64.0%。因此，gyrA突變情況可作為西他沙星三聯(lián)方案根除Hp成功的重要預(yù)測因素，若未發(fā)生gyrA突變，則推薦西他沙星三聯(lián)方案作為三線補(bǔ)救方案，而單純發(fā)生D91位點(diǎn)突變的患者，10 d含西他沙星的三聯(lián)方案可考慮作為備選，但N87突變或與D91雙重位點(diǎn)突變的患者，則不建議使用該方案進(jìn)行補(bǔ)救治療。

MORI等[26]在2012—2013年的研究將患者隨機(jī)分成兩組，分別給予艾司奧美拉唑(20 mg，bid)+西他沙星(100 mg，bid) +阿莫西林(500 mg，qid)或甲硝唑(250 mg，bid)三線方案治療10 d，并檢測了gyrA突變情況，結(jié)果顯示兩組中不存在gyrA突變的患者均成功根除Hp，存在gyrA突變的患者中，兩種方案也達(dá)到約70%的根除率，與前述研究[25]的結(jié)果一致。研究還表明西他沙星的MIC值與Hp的gyrA突變狀態(tài)有關(guān)。此外，MATSUZAKI等[27]報道基于西他沙星的三聯(lián)方案(西他沙星100 mg，bid+阿莫西林500 mg，qid+雷貝拉唑10 mg，qid，療程7 d)作為三線補(bǔ)救方案，PP分析Hp根除率可達(dá)到83.6%，ITT分析為78.2%，gyrA突變陰性的患者根除率達(dá)90%，gyrA突變陽性的Hp根除率分別為74.4% (PP分析) 和68.1% (ITT分析)，治療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。HIRATA等[6]報道100株Hp分離株中西他沙星的MICs均≤1 μg·mL-1，療程7 d的西他沙星聯(lián)合阿莫西林、雷貝拉唑的三線補(bǔ)救方案根除率(PP分析)可達(dá)到80%。

2013年MURAKAMI等[7]開展一項多中心的隨機(jī)對照實驗旨在建立標(biāo)準(zhǔn)的Hp三線方案，研究納入Hp患者204例，隨機(jī)分配3種三線補(bǔ)救方案：LA組(蘭索拉唑30 mg，qid+阿莫西林500 mg，qid，療程2周)；LAL組(蘭索拉唑30 mg，bid +阿莫西林750 mg，bid +左氧氟沙星300 mg，bid，療程1周)；LAS 組(蘭索拉唑30 mg，bid +阿莫西林 750 mg，bid +西他沙星100 mg，bid，療程1周)，結(jié)果顯示LAS 組的Hp根除率(70.0%)顯著高于LA組(54.3%，P<0.05)和LAL組(43.1%，P<0.001)，且3組患者依從性均>90%，主要不良反應(yīng)為腹瀉或軟便，無患者因不能耐受治療而終止實驗。該研究通過藥敏實驗檢測Hp對常用抗菌藥物的耐藥率，結(jié)果提示西他沙星耐藥率最低，僅為7.7%，而左氧氟沙星高達(dá)57.0%，阿莫西林為8.2%。另有研究[11]回顧性分析了西他沙星(100 mg，bid)聯(lián)合大劑量雷貝拉唑(10 mg，qid)的二聯(lián)療法，Hp根除率高達(dá)95.1%[95%CI(88.0，98.7)%]，對左氧氟沙星敏感的菌株根除率為97.2%[95%CI(85.4，99.9)%]，耐藥菌株的根除率達(dá)93.5%[95%CI(82.1，98.6)%]。

西他沙星、阿莫西林聯(lián)合PPI有望作為有效且安全的標(biāo)準(zhǔn)三線治療方案，此外，有研究表明西他沙星與甲硝唑聯(lián)合治療的效果值得肯定，日本一項研究[28]納入180例Hp陽性的患者，不區(qū)分患者的抗Hp病史，給予療程7 d的西他沙星(100 mg，bid)聯(lián)合甲硝唑(250 mg，bid)、雷貝拉唑(10 mg，qid)方案，總體Hp根除率高達(dá)92.2%(166/180)，其中初治患者根除率達(dá)到100%(45/45)，略高于二線治療的根除率(92.7%，38/41)和三線治療的根除率(88.3%，83/94)。2014年日本FURUTA等[29]研究報道西他沙星(100 mg，bid)聯(lián)合阿莫西林(500 mg，qid)或甲硝唑(250 mg，bid)的Hp根除率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，甚至可以達(dá)到90%。對于青霉素過敏的患者，療程10 d的西他沙星聯(lián)合甲硝唑三聯(lián)療法安全有效，不良反應(yīng)輕微可耐受[30]。但是，該方案不推薦用于西他沙星和甲硝唑雙重耐藥的患者，報道顯示根除率僅為40%[31]。而且，近年來我國甲硝唑的耐藥率較高，故不建議西他沙星聯(lián)合甲硝唑的治療方案，可選擇其他耐藥率低的替代抗菌藥物，但需大量臨床試驗證實其有效性和安全性。

2.2西他沙星與不同胃酸抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的療效比較 西他沙星為pH依賴性抗菌藥物，在酸性環(huán)境中抗菌活性低，因此需聯(lián)合使用胃酸分泌抑制劑提高胃內(nèi)pH值，目前常用的PPIs制劑受宿主CYP2C19基因多態(tài)性的影響，導(dǎo)致根除效果存在個體差異。而2014年日本上市的富馬酸沃諾拉贊是K+競爭性酸阻滯劑，其作用不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，起效迅速，給藥第一天即可達(dá)到最大抑酸效果，作用可持續(xù)24 h，在酸中穩(wěn)定，可迅速提升胃內(nèi)pH值，有望成為解決當(dāng)前酸相關(guān)疾病治療問題的新藥[12，32-33]。近年來日本也開展了多項相關(guān)的臨床研究，結(jié)果提示西他沙星聯(lián)合阿莫西林、沃諾拉贊的Hp根除率可>90%。

SUE等[34]研究了療程7 d的西他沙星+甲硝唑+沃諾拉贊作為二線補(bǔ)救方案，結(jié)果顯示Hp根除率達(dá)到88.2%[95%CI(63.6，98.5)%，ITT和PP分析]，該方案對青霉素過敏患者的療效高，依從性好。另一項研究[35]顯示，西他沙星(100 mg，bid)聯(lián)合阿莫西林(500 mg，qid)、沃諾拉贊(20 mg，bid)作為Hp根治的三線方案，高達(dá)87.5%[95%CI(73.1，95.8)%，n=40]的根除率，且根除效果不受CYP3A4，CYP3A5 以及CYP2C19基因型的影響。2019年SUE等[8]將納入的研究對象(n=63)隨機(jī)分配，給予西他沙星(100 mg，bid)、阿莫西林(750 mg，bid)聯(lián)合沃諾拉贊(20 mg，bid)或常規(guī)劑量PPI作為三線補(bǔ)救方案，療效7 d，結(jié)果顯示沃諾拉贊組Hp根除率分別為75.8%[95%CI(57.7，88.9)%，ITT分析]和 83.3%[95%CI(65.3，94.4)%，PP分析]，而傳統(tǒng)PPI組根除率較低，ITT分析為53.3%[95%CI(34.3，71.7)%]，PP分析為57.1%[95%CI(37.2，75.5)%]，常見不良反應(yīng)為腹瀉、腹脹、燒心、呃逆等，兩組間不良反應(yīng)無明顯差異。SAITO等[36]回顧性地分析了西他沙星、阿莫西林聯(lián)合沃諾拉贊或PPI制劑用于一線、二線失敗后的治療，療程7 d，研究結(jié)果表明，西他沙星聯(lián)合沃諾拉贊組根除率達(dá)到93%，顯著高于西他沙星聯(lián)合艾司奧美拉唑組療效(ITT分析54.2%，P<0.001；PP分析56.5%，P<0.001)。該研究還指出，沃諾拉贊組療效不受患者年齡的影響，而PPI組在65歲以上人群中根除率較高，考慮可能與老年人胃黏膜萎縮程度逐漸加重、胃酸分泌不足相關(guān)。因此，西他沙星與抑酸作用較強(qiáng)的沃諾拉贊聯(lián)合抗Hp效果更好。

3 結(jié)束語

西他沙星作為廣譜的新型喹諾酮類藥，比同類抗菌藥物的抗菌活性強(qiáng)，可得數(shù)據(jù)提示總體耐藥率低，且對發(fā)生gyrA突變的Hp菌株也有根除作用，不良反應(yīng)少，目前僅在日本和泰國實施臨床治療[22]。我國和日本健康受試者對西他沙星的藥動學(xué)特征相似，因此，西他沙星聯(lián)合其他抗菌藥物及胃酸分泌抑制劑有望成為Hp補(bǔ)救方案得到推廣使用。目前關(guān)于西他沙星聯(lián)合其他抗菌藥物的臨床研究極少，而且已發(fā)表的研究對象大部分來自于日本人群，不同國家、地區(qū)人群的耐藥分布及個體之間均存在差異，基于西他沙星的Hp根除方案的療效和安全性，以及療程是否需要延長至10 d或14 d，還需要不同地區(qū)進(jìn)行大樣本、多中心的臨床試驗深入探討，進(jìn)一步證實其在Hp根除治療中的價值。