標(biāo)準(zhǔn)二聯(lián)止吐方案預(yù)防中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物所致惡心嘔吐的成本-效果分析

朱良榮，楊慧慧，林珍珍，潘佳玲，潘紅巧（溫嶺市中醫(yī)院，浙江 溫嶺 317500）

2018年9月12日，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）網(wǎng)站發(fā)布癌癥是全球第二大死亡原因，約70%的死亡病例發(fā)生在中低收入國(guó)家[1]。2019年中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒發(fā)布2018年城市居民主要疾病死亡率及死因構(gòu)成情況顯示惡性腫瘤死亡率為1.63‰，排名第一位[2]。惡性腫瘤患者最常用的有效治療方法為手術(shù)、化療和放療等，其中化療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）是惡心嘔吐?；煂?dǎo)致的惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV），如不正確的預(yù)防則會(huì)影響60% ～ 80%腫瘤患者的治療[3]。目前5-羥色胺3受體拮抗劑（5-hydroxytryptamine 3 receptor antagonist，5-HT3RA）聯(lián)合地塞米松預(yù)防和治療惡心、嘔吐是主流方案[4]。2019年11月12日《浙江省基本醫(yī)療保險(xiǎn)住院費(fèi)用DRGs點(diǎn)數(shù)付費(fèi)暫行辦法》發(fā)布[5]，對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)規(guī)范臨床診療行為、合理用藥等方面提出了更高的要求，尤其是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面。5-HT3RA品種繁多，本文通過(guò)建立決策樹(shù)模型對(duì)標(biāo)準(zhǔn)二聯(lián)止吐方案預(yù)防中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物所致惡心嘔吐進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析我院2018 – 2019年使用過(guò)中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療的住院患者病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為各類腫瘤；②化療使用中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物：卡鉑用量為藥-時(shí)曲線下面積< 4、環(huán)磷酰胺≤250 mg·m-2、表柔比星≤90 mg·m-2、伊立替康和奧沙利鉑等，同時(shí)Dranitsaris評(píng)分< 16分[6]；③低致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物如多西他賽、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、紫杉醇、紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）和培美曲塞等[4,7]聯(lián)合中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物時(shí)；④符合標(biāo)準(zhǔn)二聯(lián)止吐方案預(yù)防用藥時(shí)間共3 d，化療當(dāng)天及化療后2 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重感染；②同步放療；③化療前長(zhǎng)期使用激素；④使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物；⑤無(wú)明確依據(jù)卻臨時(shí)加用或改用其他類別止吐藥物。

1.2 用藥方案

根據(jù)專家共識(shí)[4]推薦標(biāo)準(zhǔn)二聯(lián)止吐方案及我院的5-HT3RA品種分為四組，A組：昂丹司瓊8 mg +地塞米松5 mg；B組：格拉司瓊3 mg +地塞米松5 mg；C組：托烷司瓊5 mg +地塞米松5 mg；D組：帕洛諾司瓊0.25 mg +地塞米松5 mg。給藥方式均為iv，qd。出現(xiàn)突破性惡心嘔吐時(shí)，對(duì)有焦慮或抑郁傾向的患者加用奧氮平片；一般患者可增加多巴胺受體拮抗劑甲氧氯普胺，質(zhì)子泵抑制劑，或調(diào)整5-HT3RA的品種、給藥方式等。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部等制定的常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0版本，將惡心分為4個(gè)等級(jí)、嘔吐分為6個(gè)等級(jí)[8]，參考該標(biāo)準(zhǔn)將預(yù)防效果分為：①有效：惡心程度0度，無(wú)惡心，并且嘔吐程度0度，24 h內(nèi)無(wú)嘔吐；②改善：惡心Ⅰ度，食欲不振，但無(wú)飲食習(xí)慣的改變；惡心Ⅱ度，進(jìn)食量減少，但無(wú)明顯的體質(zhì)量下降、脫水或營(yíng)養(yǎng)不良，輸液補(bǔ)液< 24 h；嘔吐Ⅰ度，24 h內(nèi)嘔吐1 ～ 2次（間隔5 min）；嘔吐Ⅱ度，24 h內(nèi)3 ～ 5次（間隔5 min），上述4種情況出現(xiàn)其中1種判定為改善；③無(wú)效：惡心Ⅲ度，或者嘔吐Ⅲ～ Ⅴ度。同時(shí)記錄治療過(guò)程中的ADR。

1.4 成本資料

化療患者住院費(fèi)用較為復(fù)雜，本研究?jī)H統(tǒng)計(jì)和止吐方案相關(guān)的成本，包括藥物成本和給藥成本。包括：①昂丹司瓊注射液（齊魯制藥有限公司，規(guī)格：4 mg，單價(jià)：21.40元）；②格拉司瓊注射液（寧波天衡制藥有限公司，規(guī)格：3 mg，單價(jià)：41.26元）；③注射用托烷司瓊（海南靈康制藥有限公司，規(guī)格：2 mg，單價(jià)：28.59元）；④帕洛諾司瓊注射液（齊魯制藥有限公司，規(guī)格：0.25 mg，單價(jià)：106.92元）；⑤地塞米松注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：5 mg，單價(jià)：0.26元）；⑥甲氧氯普胺注射液（上?，F(xiàn)代哈森藥業(yè)有限公司，規(guī)格：10 mg，單價(jià)：2.36元）；⑦注射用泮托拉唑鈉（浙江亞太藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：40 mg，單價(jià)：24.25元）；⑧奧氮平片（西班牙禮來(lái)公司，規(guī)格：10 mg，單價(jià)：20.03元）；⑨靜脈注射3.00元·次-1、肌注2.23元·次-1、靜脈滴注10元·次-1。

1.5 決策樹(shù)模型

預(yù)防中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物所致惡心嘔吐通常用藥療程1 ～ 3 d[4,9]，設(shè)置3個(gè)節(jié)點(diǎn)，分別為預(yù)防用藥第1、2、3天，當(dāng)每個(gè)節(jié)點(diǎn)出現(xiàn)無(wú)效病例時(shí)，記錄用藥調(diào)整方案并在相應(yīng)節(jié)點(diǎn)上記錄為“無(wú)效”，第3天進(jìn)行療效評(píng)價(jià)確定臨床結(jié)局。根據(jù)各節(jié)點(diǎn)和臨床結(jié)局計(jì)算各途徑的概率和成本，確定各組的期望成本。以有效率和藥品成本變動(dòng)進(jìn)行敏感性分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以例（率）表示，采用χ2檢驗(yàn)，定量資料多個(gè)均數(shù)間的差異用F檢驗(yàn)。以P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。決策樹(shù)模型構(gòu)建采用TreeAge Pro 2011軟件，使用成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）和增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

符合入組條件的患者共316例。各組患者性別、平均年齡、平均住院時(shí)長(zhǎng)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見(jiàn)表1。

表1 患者基本資料Tab 1 Basic information of the patients

2.2 臨床結(jié)局

在治療效果上，四組有效率經(jīng)χ2檢驗(yàn)無(wú)顯著性差異（χ2= 7.774，P> 0.05），見(jiàn)表2；A組出現(xiàn)1例頭痛，ADR發(fā)生率為0.7%，B組出現(xiàn)1例便秘，ADR發(fā)生率為2.3%，C組和D組未見(jiàn)ADR，ADR發(fā)生率經(jīng)χ2檢驗(yàn)無(wú)顯著性差異（χ2= 2.779，P> 0.05）。

表2 四組患者的治療效果.例（%）Tab 2 The treatment effect of the four groups. case（%）

2.3 決策樹(shù)模型

根據(jù)四組預(yù)防方案的臨床結(jié)局計(jì)算每條途徑的概率和成本構(gòu)建決策樹(shù)模型，見(jiàn)圖1。

圖1 決策樹(shù)模型注：□ – 決策出發(fā)點(diǎn)，○ – 狀態(tài)點(diǎn)， – 效果值，# – 無(wú)數(shù)據(jù)項(xiàng)Fig 1 Decision tree modelNote: □ – decision starting point, ○ – status point, – effect value, # – no data items

2.4 期望成本

決策樹(shù)模型共有20條路徑，各組的期望成本等于該組各途徑的期望成本之和，A組、B組、C組和D組的期望成本分別為151.72元、148.90元、278.00元和336.66元。詳見(jiàn)表3。

表3 四組期望成本分布Tab 3 Distribution of expected cost situation in four groups

2.5 基于有效率的CEA

經(jīng)濟(jì)學(xué)分析顯示，四組方案中，相比B組，A組為絕對(duì)劣勢(shì)策略，成本高（151.72元），有效率低（81.50%）。優(yōu)勢(shì)方案中，D組有效率最高，為94.20%、B組為86.40%；CER值D組最高（357.40）、B組最低（172.34）；C組和D組ICER分別為2 390.74和2 444.58，見(jiàn)表4。

表4 基于有效率的期望CEATab 4 Expected cost-effect analysis based on effective rate

2.6 敏感性分析

因藥品價(jià)格下降是趨勢(shì)，故將藥品成本下降10%，進(jìn)行單因素敏感性分析；再對(duì)效果下降10%，進(jìn)行單因素敏感性分析。結(jié)果顯示，藥品成本和有效率兩個(gè)參數(shù)對(duì)各方案的成本-效果排名無(wú)影響，見(jiàn)表5、表6。

表5 藥品成本下降10%的敏感性分析結(jié)果Tab 5 Results of sensitivity analysis for a 10% reduction in drug cost

表6 效果下降10%的敏感性分析結(jié)果Tab 6 Results of sensitivity analysis for a 10% reduction in effectiveness

3 討論

3.1 5-HT3RA作用機(jī)制

抗腫瘤藥物可誘導(dǎo)腸嗜鉻細(xì)胞釋放血清素，激活迷走神經(jīng)的5-HT3受體，繼而將信號(hào)傳遞到大腦[4,10-11]，一般在應(yīng)用抗腫瘤藥物24 h后發(fā)生嘔吐，通常表現(xiàn)為藥物誘導(dǎo)的延遲性嘔吐（25 ～ 120 h）[4]。5-HT3RA可選擇性阻斷因抗腫瘤藥物刺激體內(nèi)釋放的5-HT3、與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的化學(xué)受體感受區(qū)以及上消化道傳入迷走神經(jīng)上的5-HT3受體結(jié)合，降低惡心和嘔吐發(fā)生的概率。

3.2 經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

預(yù)防性止吐藥物治療的目的是預(yù)防急性CINV（化療后24 h內(nèi)）和遲發(fā)CINV（化療后25 ～ 120 h，給藥后最大強(qiáng)度峰值為48 ～ 72 h），在整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)期，均需要防護(hù)，“無(wú)嘔”是預(yù)防目標(biāo)[4,9]，因此本研究將臨床結(jié)局中的“有效率”作為效果參數(shù)。成本參數(shù)為每組的平均期望成本，包括標(biāo)準(zhǔn)方案及預(yù)防無(wú)效時(shí)采取挽救方案所花費(fèi)的成本，挽救方案如下：加用甲氧氯普胺注射液（10 mg，qd，im）或奧氮平片（10 mg，qd）或注射用泮托拉唑鈉（40 mg，qd，ivgtt）；調(diào)整5-HT3RA給藥劑量或頻次，如昂丹司瓊注射液從每次8 mg增加到16 mg或者給藥頻次從qd調(diào)整為bid；更換5-HT3RA品種，如昂丹司瓊更換為帕洛諾司瓊。

CEA結(jié)果提示，A組為絕對(duì)劣勢(shì)策略，B組、C組和D組理論上是相對(duì)理想的選擇。D組有效率優(yōu)于其他組，與帕洛諾司瓊的優(yōu)勢(shì)吻合，作為第二代5-HT3RA具備受體高選擇性、高親和性的特點(diǎn)，半衰期（t1/2）長(zhǎng)達(dá)40 h，較一代的3 ～ 9 h更長(zhǎng)，預(yù)防急性和延遲性CINV的效果優(yōu)于第一代[10-12]。期望成本-效果比D組最高（357.40），B組最低（172.34），但對(duì)多個(gè)方案進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)效果較好、成本較高或者效果較差、成本較低的情況，不能直接判斷各方案的優(yōu)劣，決策者還需要考慮以下兩點(diǎn)：ICER閾值（或稱支付意愿）[13]和成本閾值（決策者最大的成本預(yù)算額）。本研究中的ICER低于WHO所推薦的3倍人均GDP的ICER閾值193 932元（2018年人均GDP為64 644元[2]），說(shuō)明具有成本-效果和經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。當(dāng)最大支付意愿< 2 390.74元時(shí)，B組具有經(jīng)濟(jì)性；最大支付意愿值在2 390.74 ～ 2 444.58元時(shí)，C組具有經(jīng)濟(jì)性；當(dāng)最大支付意愿值> 2 444.58元時(shí)，D組具有較好的成本-效果優(yōu)勢(shì)；同時(shí)也需考慮成本閾值，若決策者的最大成本預(yù)算< 336.67元時(shí)，D組也會(huì)被淘汰。各組ADR的發(fā)生率無(wú)顯著性差異。對(duì)臨床診療來(lái)說(shuō)，醫(yī)生可以在確保合理用藥和患者依從性的前提下，根據(jù)患者支付意愿值及DRGs支付要求等情況進(jìn)行決策；對(duì)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)而言，可以遴選最佳藥品，優(yōu)化藥品結(jié)構(gòu)。

經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中收集的數(shù)據(jù)往往具有不確定性，必須進(jìn)行敏感性分析，確保結(jié)果的可信度[14]。本研究藥品價(jià)格和有效率分別下降10%進(jìn)行單因素敏感性分析提示成本-效果分析結(jié)果穩(wěn)定。

3.3 局限性

本研究存在一定的局限性：①采用回顧性研究，病歷資料的質(zhì)量會(huì)對(duì)本結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，缺少患者對(duì)用藥的實(shí)際感受和依從性情況；②藥品生產(chǎn)企業(yè)較多，不同規(guī)格不同劑型的費(fèi)用不同，可能存在差異；③成本僅統(tǒng)計(jì)了藥品及給藥費(fèi)用，未考慮其他間接成本。為進(jìn)一步證實(shí)上述研究結(jié)果，筆者將聯(lián)合臨床及臨床藥師進(jìn)行大樣本的前瞻性研究。