吲哚布芬在急性冠脈綜合征患者中使用情況及分析

敬懷志，丁 潔（綿陽市中心醫(yī)院，四川 綿陽 621000）

吲哚布芬已被證實(shí)具有顯著抗血栓形成作用，是一種通過多環(huán)節(jié)多途徑高效抑制血小板聚集的藥物，并且作用效果不弱于阿司匹林[1]。多種證據(jù)顯示吲哚布芬可治療多種血栓性疾病，在心血管疾病方面亦可改善冠狀動脈旁路移植術(shù)和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后再狹窄，而該藥作為雙聯(lián)抗血小板治療（double antiplatelet therapy，DAPT）藥物之一的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還不夠充分。但是針對一些無法耐受其它抗血小板藥物治療的特殊人群，吲哚布芬也許可以作為一種替代藥物發(fā)揮作用。本文通過回顧性調(diào)查在DAPT中使用吲哚布芬或阿司匹林的急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者病歷資料，并進(jìn)行對比研究，了解用藥過程中存在的問題及臨床用藥特點(diǎn)，旨為心血管內(nèi)科制定DAPT計(jì)劃時藥物遴選提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性研究的方法，通過病歷系統(tǒng)選取2019年7月1日– 12月31日于我院心血管內(nèi)科采用DAPT方案使用吲哚布芬或阿司匹林的ACS住院患者，共158例，統(tǒng)計(jì)納入患者的基線特征和臨床信息，了解DAPT用藥品種、合并用藥、出血事件等。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》中ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，包括不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris，UA）、非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）、ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者；②規(guī)律使用DAPT（吲哚布芬或阿司匹林+氯吡格雷或替格瑞洛），由阿司匹林替換為吲哚布芬則歸入吲哚布芬組；③患者服藥依從性良好。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重臟器功能障礙、其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、自身免疫性疾病、出血性疾病、精神疾病或惡性腫瘤；②孕期、哺乳期的婦女。

1.2 評估指標(biāo)與判定

1.2.1 缺血危險(xiǎn)評估 采用急性冠脈事件注冊（global registry of acute coronary events，GRACE）評分[3]，包括Killip分級、收縮壓、心率、年齡、血肌酐、入院前心臟停搏、心電圖上ST段改變及心肌酶升高8項(xiàng)指標(biāo)，劃分為低危（≤88分）、中危（89 ～ 118分）、極高危（> 118分）。

1.2.2 出血危險(xiǎn)評估 采用出血危險(xiǎn)評估（CRUSADE）評分[4]，包括紅細(xì)胞容積比、肌酐清除率、心率、性別、充血性心力衰竭體征、既往心血管系統(tǒng)疾病史、糖尿病和收縮壓，劃為極低危（≤20分）、低危（21 ～30分）、中危（31 ～ 40分）、高危（41 ～ 50分）和極高危（> 50分）5個等級，對應(yīng)的出血風(fēng)險(xiǎn)分別為3.1%、5.5%、8.6%、11.9%、19.5%。

1.2.3 DAPT評價 根據(jù)《急性冠狀動脈綜合征急診快速診治指南（2019）》[5]，對患者的DAPT合理性進(jìn)行評價，統(tǒng)計(jì)選用吲哚布芬的原因。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布參數(shù)使用分類變量以頻數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P< 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

吲哚布芬組和阿司匹林組患者的平均年齡分別為（66.5±11.8）歲和（66.6±11.3）歲，而年齡≥75歲的患者在吲哚布芬組比例明顯高于阿司匹林組（P<0.05）；兩組患者中男性（占總數(shù)的68.4%）略多于女性，兩組在吸煙史、高脂血癥、高血壓、糖尿病、肌酐方面無明顯差異。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

2.2 DAPT中聯(lián)用口服藥的品種分布

在此次分析中UA、NSTEMI、STEMI分別占總?cè)藬?shù)的67.1%、17.7%、15.2%，吲哚布芬組和阿司匹林組的患者中ACS類型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。吲哚布芬組中ACS患者聯(lián)合使用氯吡格雷或替格瑞洛之間無明顯差異，但只有很少患者因?yàn)榘⑺酒チ植荒褪懿胚x用吲哚布芬；阿司匹林組中UA患者傾向于聯(lián)用氯吡格雷，而STEMI、NSTEMI患者傾向于聯(lián)用替格瑞洛，這可能與患者缺血風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)。見表2。

表2 兩組患者DAPT中聯(lián)用口服藥的品種分布Tab 2 Distribution varieties of combined oral drugs in DAPT of two groups

2.3 兩組患者GRACE評分

統(tǒng)計(jì)兩組患者GRACE評分，其中> 118分20例，89 ～ 118分57例，≤88分81例；吲哚布芬組和阿司匹林組GRACE評分分別為（114.4±29.2）和（126.3±34.6）；阿司匹林組中有缺血風(fēng)險(xiǎn)患者（42例）明顯多于吲哚布芬組（35例），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。見表3。

表3 兩組患者GRACE評分Tab 3 The GRACE score of two groups

2.4 CRUSADE評分與住院期間出血情況

統(tǒng)計(jì)兩組患者CRUSADE評分，其中≤20分26例，21 ～ 30分39例，31 ～ 40分45例，41 ～ 50分27例，> 50分21例。吲哚布芬組和阿司匹林組CRUSADE評分分別為（36.5±17.4）和（33.2±20.6），吲哚布芬組中高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者（53例）明顯多于阿司匹林組（40例），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），見表4。兩組患者共7例發(fā)生出血不良反應(yīng)，其中輕微出血3例（1.8%）；大出血1例（0.6%）；胃腸道出血2例（1.2%）；顱內(nèi)出血1例（0.6%）。吲哚布芬組的出血事件有4例（5.1%），發(fā)生率高于阿司匹林組（3例，3.8%），可能與阿司匹林不耐受患者納入吲哚布芬組有關(guān)。

表4 兩組患者CRUSADE評分Tab 4 The CRUSADE score of two groups

3 討論

血小板和凝血酶的激活是形成動脈血栓的兩個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，隨著血小板活化的增高，發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增高，因而在ACS患者的治療過程中，有效進(jìn)行抗血小板治療尤為重要。人體內(nèi)血小板激活劑有近百種，而作為抗血小板經(jīng)典藥物的阿司匹林唯一靶點(diǎn)僅是血栓素A[6]，因此其抗血小板作用相對較弱。同時臨床有很多不耐受小劑量阿司匹林的患者，主要表現(xiàn)為用藥過程中嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)、支氣管痙攣或皮膚過敏等[7]，尤其是老年人更容易發(fā)生，其中出現(xiàn)胃腸道癥狀占18%，胃腸道出血占3%[8]。對于出現(xiàn)上述情況但又必須應(yīng)用DAPT的ACS患者，即使有阿司匹林的快速脫敏方法也不能滿足盡快治療的需要，還存在遲發(fā)過敏反應(yīng)或脫敏失敗的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

吲哚布芬屬非類固醇類的新型抗栓藥物[10]，不僅能可逆性地抑制血小板環(huán)氧化酶、降低血小板的黏附，而且能使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生擴(kuò)張血管作用，從細(xì)胞、生化、血液等多種途徑產(chǎn)生抗血小板聚集作用。吲哚布芬在生化、機(jī)能及臨床效果方面都與標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿司匹林相當(dāng)，尤其用于UA患者時比小劑量阿司匹林更為有效[11]，在冠狀動脈支架置入術(shù)后可降低臨床心源性死亡率、支架內(nèi)血栓形成及心肌梗塞的發(fā)生[12]。吲哚布芬在停藥后24 h內(nèi)血小板功能即可恢復(fù)，能夠縮短因抗血小板治療致出血的時間，但其不作為DAPT的首選方案，因目前缺乏足夠的臨床證據(jù)支持其可以完全替代阿司匹林[13]。

這項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，年齡、缺血風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)、阿司匹林不耐受等因素均影響DAPT的制定，而在這些患者中普遍存在選藥不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膯栴}，表現(xiàn)在一部分患者在需優(yōu)先選擇阿司匹林的情況下仍選擇吲哚布芬，這可能導(dǎo)致預(yù)防心腦血管并發(fā)癥效果不佳，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

比較吲哚布芬組和阿司匹林組的GRACE評分，阿司匹林組的中危缺血風(fēng)險(xiǎn)患者略多，可能與該組心血管缺血因素、Killip分級、心電圖上ST段改變、心肌酶升高較多有關(guān)。在此次入選的患者中有少數(shù)患者初始選用阿司匹林，由于藥物不耐受、出血風(fēng)險(xiǎn)因素等換用吲哚布芬繼續(xù)治療，因此醫(yī)生制定抗栓方案時不僅考慮GRACE評分，同時考慮了其他因素。然而在本研究中存在著較多的高齡患者首選吲哚布芬治療的情況，雖然他們有使用DAPT的絕對適應(yīng)證，同時出血風(fēng)險(xiǎn)也較高，但根據(jù)目前的循證證據(jù)應(yīng)首選阿司匹林。

CRUSADE評分是評價出血風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)，加之抗血小板藥物的聯(lián)合應(yīng)用，臨床更應(yīng)密切關(guān)注出血并發(fā)癥[14]。吲哚布芬組中高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者多于阿司匹林組，這說明臨床對于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者更傾向于選用吲哚布芬。本研究只觀察了住院期間的出血事件，吲哚布芬組表現(xiàn)出更高的出血風(fēng)險(xiǎn)，可能與組內(nèi)納入有出血風(fēng)險(xiǎn)因素較多的患者有關(guān)，但阿司匹林抑制胃腸道前列環(huán)素合成及藥物本身引起出血風(fēng)險(xiǎn)的概率是高于吲哚布芬的。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)臨床在采用DAPT時選擇吲哚布芬或阿司匹林，存在年齡、缺血風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)的差異，但同時存在某些患者選擇藥物無上述因素傾向性。因此在臨床使用DAPT時，應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)師對抗血小板治療的學(xué)習(xí)了解，制定相關(guān)個體化及標(biāo)準(zhǔn)化的選藥流程，提高藥物選擇的規(guī)范性，保障患者用藥的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性。