海南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)現(xiàn)狀分析及對(duì)策

林麗君，苗會(huì)青，林 凱（.?？谑兴幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測(cè)中心，海南 ?？?5703；.海南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，海南 ?？?5706)

藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）監(jiān)測(cè)作為藥品安全監(jiān)管的最后一道防線，在藥品安全性評(píng)價(jià)及風(fēng)險(xiǎn)控制方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。我國(guó)逐漸形成國(guó)、省、市、縣四級(jí)監(jiān)測(cè)體系[1]，各級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)的設(shè)置及人員的配置情況直接影響到全省ADR監(jiān)測(cè)工作。醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為ADR報(bào)告的主體[2]，提高醫(yī)院報(bào)告的質(zhì)量、降低漏報(bào)率是做好整體監(jiān)測(cè)工作和發(fā)揮預(yù)警作用的重要環(huán)節(jié)[3]。藥品上市許可持有人（marketing authorization holder，MAH）應(yīng)對(duì)藥品質(zhì)量的監(jiān)控與再評(píng)價(jià)承擔(dān)主要責(zé)任[4]，落實(shí)好MAH直接報(bào)告制度是藥品全生命周期管理的重要環(huán)節(jié)和手段。筆者從監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)及MAH三個(gè)角度對(duì)當(dāng)前我省ADR監(jiān)測(cè)現(xiàn)狀進(jìn)行研究及思考，旨為全面提升海南省ADR監(jiān)測(cè)能力提供參考。

1 資料與方法

根據(jù)2015年1月– 2019年12月國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（海南數(shù)據(jù)庫(kù)），中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI），海南省MAH 2019年藥物警戒年度報(bào)告及全省各市、縣監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)設(shè)置情況調(diào)研結(jié)果等數(shù)據(jù)，手工篩選剔除重復(fù)報(bào)告，采用Excel軟件對(duì)數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。

2 結(jié)果

2.1 監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)設(shè)置及人員配置

海南省ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)中，省級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)有2個(gè)，分別為海南省ADR監(jiān)測(cè)中心、海南省博鰲先行區(qū)ADR監(jiān)測(cè)中心；市級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)有3個(gè)，分別為海口市ADR監(jiān)測(cè)中心、三亞市ADR監(jiān)測(cè)中心及海南省ADR監(jiān)測(cè)中心儋州分中心；其余均為縣級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)。全省21個(gè)ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)中，僅有博鰲先行區(qū)、?？谑小⑷齺喪?個(gè)中心為獨(dú)立機(jī)構(gòu)。經(jīng)計(jì)算，全省獨(dú)立機(jī)構(gòu)僅占14.3%，省級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)平均編制數(shù)3.5人，市縣級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)平均編制數(shù)1.3人。

2.2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)監(jiān)測(cè)模式

2.2.1 組織機(jī)構(gòu) 全省共有9家藥械不良反應(yīng)/事件監(jiān)測(cè)站，均為省屬三級(jí)醫(yī)院，并成立了ADR監(jiān)測(cè)領(lǐng)導(dǎo)小組，5家配備了專職人員，監(jiān)測(cè)員中除1名為藥學(xué)信息管理員外，其余均為藥學(xué)專業(yè)。8家已建立ADR報(bào)告獎(jiǎng)懲制度和臨床藥師查房制度。經(jīng)調(diào)查，大部分二級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)成立了ADR監(jiān)測(cè)工作領(lǐng)導(dǎo)小組，但鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院及衛(wèi)生服務(wù)站僅配備了ADR監(jiān)測(cè)員。

2.2.2 報(bào)告收集途徑 我國(guó)近年實(shí)施的ADR監(jiān)測(cè)屬被動(dòng)監(jiān)測(cè)，即依靠醫(yī)務(wù)人員發(fā)現(xiàn)ADR病例后上報(bào)[5]。近五年數(shù)據(jù)顯示，ADR上報(bào)者（即第一發(fā)現(xiàn)人）主要是醫(yī)生，其次為藥師、護(hù)士。發(fā)現(xiàn)ADR途徑有門診病歷、藥房退藥、患者投訴、臨床醫(yī)生或藥師查房、護(hù)士反饋。詳見(jiàn)表1。

表1 2015 – 2019年醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADR報(bào)告人職業(yè)分布.例（%）Tab 1 Occupational distribution of ADR reporters in medical institutions from 2015 to 2019. case（%）

2.2.3 各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告情況 經(jīng)對(duì)2019年國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)基層用戶注冊(cè)情況（“未標(biāo)識(shí)級(jí)別”為基層用戶注冊(cè)時(shí)未勾選醫(yī)療機(jī)構(gòu)級(jí)別，“其他”為基層用戶注冊(cè)時(shí)勾選醫(yī)療機(jī)構(gòu)級(jí)別）統(tǒng)計(jì)分析，在上報(bào)ADR報(bào)告的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，全年共上報(bào)8467例，主要以三級(jí)和二級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)為主，共上報(bào)5998例，占醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告總數(shù)的70.8%，一級(jí)及以下醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告數(shù)量相對(duì)較低，51.3%的醫(yī)療機(jī)構(gòu)存在“0報(bào)告”現(xiàn)象。見(jiàn)表2。

表2 2019年各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADR報(bào)告情況Tab 2 ADR reports of medical institutions at all levels in 2019

2.3 MAH監(jiān)測(cè)體系建設(shè)

對(duì)海南省2019年MAH年度報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，76個(gè)MAH中，75個(gè)已初步建立藥物警戒制度。已建立藥物警戒專門機(jī)構(gòu)的73個(gè)MAH中，37個(gè)為獨(dú)立設(shè)置，余為非獨(dú)立設(shè)置。60個(gè)MAH通過(guò)直報(bào)系統(tǒng)上報(bào)ADR報(bào)告，其中大部分報(bào)告源于監(jiān)管部門反饋，僅有38個(gè)MAH通過(guò)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、學(xué)術(shù)文獻(xiàn)、電話和投訴等途徑自主收集上報(bào)ADR報(bào)告，占報(bào)告總數(shù)的1.2%。

2.4 全省ADR報(bào)告情況

2.4.1 ADR報(bào)告單位來(lái)源 2015 – 2019年，全省ADR報(bào)告數(shù)量呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，雖然新的和嚴(yán)重ADR報(bào)告超過(guò)30%，但嚴(yán)重報(bào)告占比較低。全省ADR報(bào)告的主體為醫(yī)療機(jī)構(gòu)，自2018年發(fā)布《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告》（2018年第66號(hào)）[6]起，2018年生產(chǎn)企業(yè)報(bào)告比例較前幾年明顯增長(zhǎng)。詳見(jiàn)表3。

表3 2015 – 2019年海南省ADR報(bào)告來(lái)源Tab 3 Source of ADR reports in Hainan from 2015 to 2019

2.4.2 ADR報(bào)告質(zhì)量評(píng)估 按照《藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告質(zhì)量評(píng)估指導(dǎo)意見(jiàn)（試行）》[7]（以下簡(jiǎn)稱“評(píng)估指導(dǎo)意見(jiàn)”）的要求，2017 – 2019年每年對(duì)國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（海南數(shù)據(jù)）收到的全部報(bào)告按照不低于5%的比例進(jìn)行抽樣，依據(jù)“評(píng)估指導(dǎo)意見(jiàn)”的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)報(bào)告的真實(shí)性、規(guī)范性、完整性三個(gè)方面逐項(xiàng)評(píng)估。報(bào)告的真實(shí)性判定主要依靠相似報(bào)告查重、患者信息的相似性、ADR過(guò)程描述的相似性、預(yù)警信號(hào)處置等方式對(duì)重復(fù)報(bào)告或虛假報(bào)告進(jìn)行核實(shí)；報(bào)告的規(guī)范性結(jié)合報(bào)告類型、報(bào)告時(shí)限（新的和嚴(yán)重的報(bào)告在發(fā)現(xiàn)或獲知15 d內(nèi)上報(bào)）、ADR名稱等6大項(xiàng)指標(biāo)按正確率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)打分；報(bào)告的完整性結(jié)合原患疾病描述、用藥情況、ADR發(fā)生時(shí)間等12項(xiàng)指標(biāo)按照正確率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)打分。詳見(jiàn)表4。

表4 2017 – 2019年ADR報(bào)告質(zhì)量評(píng)估情況Tab 4 Quality assessment of ADR reports from 2017 to 2019

3 討論

3.1 監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)

全省ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)不健全，專業(yè)化監(jiān)測(cè)隊(duì)伍缺乏且不穩(wěn)定。21個(gè)ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)中，非獨(dú)立的監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)占比85.7%。海南省ADR監(jiān)測(cè)中心尚未獨(dú)立，機(jī)構(gòu)不健全，其掛靠于海南省博鰲先行區(qū)ADR監(jiān)測(cè)中心，嚴(yán)重制約了我省ADR工作的深入發(fā)展。各市縣中心大部分掛靠于市場(chǎng)監(jiān)督管理局，基本每個(gè)ADR監(jiān)測(cè)員都是“一人多崗”、“身兼數(shù)職”，需兼顧藥品監(jiān)管及ADR監(jiān)測(cè)工作[8]。

3.2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)

各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)監(jiān)測(cè)能力參差不齊，全省ADR報(bào)告主要來(lái)源于二級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)，2019年二級(jí)及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告數(shù)量占全省醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告總數(shù)的70.8%，一級(jí)及以下醫(yī)療機(jī)構(gòu)“0報(bào)告”現(xiàn)象問(wèn)題較為突出。由于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)監(jiān)測(cè)工作重視度不夠、上報(bào)意識(shí)不強(qiáng)、主動(dòng)性不高、無(wú)專職人員等，造成ADR報(bào)告質(zhì)量不高，新的和嚴(yán)重ADR報(bào)告占比低，且主要存在報(bào)告類型判斷錯(cuò)誤、報(bào)告超時(shí)限、報(bào)告填寫不規(guī)范、描述混亂、描述不準(zhǔn)確等錯(cuò)誤。其主要原因是醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)自身在ADR監(jiān)測(cè)中的職責(zé)和義務(wù)的認(rèn)識(shí)不夠[9]。

3.3 上市許可持有人

我省MAH已初步建立藥物警戒制度，但警戒體系尚需進(jìn)一步完善。50.0%以上機(jī)構(gòu)未獨(dú)立，掛靠于質(zhì)量保證部、醫(yī)學(xué)注冊(cè)部等部門。藥物警戒負(fù)責(zé)人部分為兼職人員，ADR直報(bào)制度落實(shí)不到位，21.0%的MAH仍存在“0報(bào)告”現(xiàn)象。醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為ADR報(bào)告的主要機(jī)構(gòu)，39.5%的MAH未暢通與醫(yī)療機(jī)構(gòu)的溝通及建立有效的自主收集途徑。在歐美國(guó)家，藥品文號(hào)的持有人是申報(bào)的主體，F(xiàn)DA的ADR報(bào)告90.0%來(lái)源于MAH[10]。

4 對(duì)策

4.1 加強(qiáng)全省ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)建設(shè)，完善專業(yè)化監(jiān)測(cè)隊(duì)伍

《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)體系和能力建設(shè)的意見(jiàn)》明確要求：各級(jí)ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)根據(jù)業(yè)務(wù)需要配備足量具備監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)能力的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)等相關(guān)專業(yè)技術(shù)人才[11]。健全的監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)和高素質(zhì)的監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)力量是提升基層ADR監(jiān)測(cè)水平的重要保障[12]。因此，我省應(yīng)加快健全各級(jí)監(jiān)測(cè)體系和監(jiān)測(cè)隊(duì)伍建設(shè)，成立海南省ADR監(jiān)測(cè)中心，完善人員配置，各市縣中心配備具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)相關(guān)背景的專職監(jiān)測(cè)人員隊(duì)伍。

4.2 落實(shí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)職責(zé)，提升ADR監(jiān)測(cè)實(shí)效

ADR報(bào)告數(shù)量、質(zhì)量和報(bào)告及時(shí)性影響著ADR監(jiān)測(cè)的效率[13]。各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)建立長(zhǎng)效的監(jiān)測(cè)機(jī)制，將ADR監(jiān)測(cè)工作納入醫(yī)護(hù)人員績(jī)效考核、職稱評(píng)定、崗位晉升等方式促進(jìn)監(jiān)測(cè)工作開(kāi)展；一級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)注重強(qiáng)化監(jiān)測(cè)人員及醫(yī)務(wù)人員業(yè)務(wù)培訓(xùn)，夯實(shí)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告基礎(chǔ)。二級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)注重簡(jiǎn)化上報(bào)程序，利用快速上報(bào)信息化系統(tǒng)，從而減少ADR上報(bào)工作量[14]，實(shí)現(xiàn)電子病歷、藥品信息等快速連接，降低二級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADR漏報(bào)、錯(cuò)報(bào)率，提高ADR工作效率。三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)建議開(kāi)通電子上報(bào)途徑接口，進(jìn)一步促進(jìn)臨床藥師干預(yù)，主動(dòng)開(kāi)展藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)和藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)，深入開(kāi)展臨床合理用藥課題研究。

4.3 落實(shí)MAH藥品全生命周期管理職責(zé)

我國(guó)正處于ADR監(jiān)測(cè)體系逐漸向藥物警戒體系過(guò)渡階段[15]，新修訂《藥品管理法》中首次明確提出建立藥物警戒制度，藥物警戒能有效地實(shí)現(xiàn)藥物風(fēng)險(xiǎn)全過(guò)程監(jiān)控。MAH應(yīng)從人、機(jī)、料、法、環(huán)五個(gè)維度落實(shí)好藥物警戒工作：1）成立藥物警戒組織機(jī)構(gòu)，配備具有醫(yī)藥學(xué)背景的專職人員；2）配備藥物警戒系統(tǒng)、MedDRA字典、office軟件等基本設(shè)備；3）暢通報(bào)告收集途徑，建立面向醫(yī)生、藥師和患者的有效信息收集途徑，主動(dòng)收集臨床使用、臨床研究中的不良反應(yīng)信息，將藥物安全性信息納入產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)綜合體系[16]；4）依照相關(guān)技術(shù)指南，落實(shí)ADR直報(bào)制度，制定相關(guān)SOP；5）營(yíng)造藥物警戒和企業(yè)文化融合的工作環(huán)境，加強(qiáng)人員業(yè)務(wù)培訓(xùn)，提高人員對(duì)藥物警戒工作的重視。藥物警戒是警戒系統(tǒng)的基石[17]，因此，MAH應(yīng)嚴(yán)格按照《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》[18]相關(guān)要求，開(kāi)展好藥物警戒活動(dòng)。

各級(jí)監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)是監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)工作“一體兩翼”的“一體”，負(fù)責(zé)信息的收集、分析、報(bào)告等。醫(yī)療機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)是監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)工作的“兩翼”，依法承擔(dān)不良反應(yīng)、不良事件報(bào)告的義務(wù)。各級(jí)藥品監(jiān)督管理部門要加快構(gòu)建以ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)為專業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)、MAH和醫(yī)療機(jī)構(gòu)依法履行相關(guān)責(zé)任的“一體兩翼”工作格局，促進(jìn)ADR監(jiān)測(cè)工作更好的服務(wù)于我省的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。