骨代謝標志物在前列腺癌骨轉移患者血清中的表達水平及其診斷價值

林 敏 朱柳君 莫春香 黃忠道 李 輝

(廣西柳州市柳鐵中心醫(yī)院核醫(yī)學科，柳州市 545007，郵箱：linhmin@163.com)

全球前列腺癌患者發(fā)生骨轉移的概率為50%～80%[1]，我國部分地區(qū)前列腺癌患者初診時骨轉移的發(fā)生率甚至高達85%[2]。腫瘤骨轉移的診斷主要依靠骨組織活檢或影像學檢查，但因有創(chuàng)或不敏感等原因，上述方法均不能達到早期診斷、早期干預的目的。骨代謝標志物可反映腫瘤骨轉移過程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復程度，理論上骨代謝標志物表達水平的變化可反映腫瘤骨轉移的情況[3-4]。本文分析前列腺癌患者血清中骨代謝標志物Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽(C-terminal cross-linked telopeptide of type Ⅰ collagen，CTX)、Ⅰ型前膠原N端前肽(N-terminal propeptide of type Ⅰ procollagen，PⅠNP)、N端骨鈣素、降鈣素、骨堿性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BALP)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)的表達水平及其與前列腺癌骨轉移的相關性，探討骨代謝標志物在前列腺癌骨轉移診斷中的應用價值。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年3月至2019年4月在廣西柳州市柳鐵中心醫(yī)院就診的88例前列腺癌患者為研究對象，年齡57～95(74.91±6.34)歲。納入標準：(1)根據(jù)手術病理診斷確診為前列腺惡性腫瘤；(2)均經ECT全身骨掃描，對可疑部位做X線平片、CT或MRI掃描。排除標準：(1)有骨代謝性疾病者；(2)入組前90 d內有外傷性骨折者；(3)入組前4周曾使用過雙磷酸鹽、激素、鈣制劑治療者；(4)入組前4周內曾接受過放射治療者。根據(jù)全身骨顯像將患者分為骨轉移組64例和無骨轉移組24例，其中骨轉移組年齡63～95(71.16±6.25)歲；無骨轉移組年齡57～88(70.18±7.02)歲。再根據(jù)全身骨顯像結果將骨轉移組患者分為輕微骨轉移組(1～5個轉移灶)14例與多發(fā)骨轉移組(>5個轉移灶)50例，其中輕微骨轉移組年齡63～82(72.85±7.81)歲，多發(fā)骨轉移組年齡66～88(77.68±6.47)歲。骨轉移組與無骨轉移組、輕微骨轉移組與多發(fā)骨轉移組患者的年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究通過柳州市柳鐵中心醫(yī)院倫理委員會的審查批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 骨代謝指標測定：按實驗室樣本采集操作規(guī)范，采集所有患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血清后上機檢測。PⅠNP、CTX、降鈣素、PTH及N端骨鈣素采用德國Roche公司生產的Cobas e601全自動電化學發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測，BALP采用美國Beckman Coulter公司生產的Access 2 全自動化學發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測。

1.2.2 全身骨顯像檢查：顯像劑為99Tcm-亞甲基二磷酸鹽(99Tcm-MDP)，顯像儀器為美國GE公司生產的Infinia Hawkeye 4單光子發(fā)射計算機斷層儀(SPECT/CT)。患者于早晨8：00～9：00靜脈注射99Tcm-MDP 20 mL，注射后囑多飲水(500～1 000 mL)、排尿，2～4 h后行全身骨顯像檢查，分別獲得前、后位影像，必要時行局部靜態(tài)或斷層融合顯像，觀察病灶的數(shù)目、部位、形態(tài)、大小等。參照Soloway分級標準[5-6],根據(jù)骨轉移的主要病灶數(shù),將全身骨顯像結果分為4級:正常骨顯像或良性病變?yōu)?級；1～2個轉移灶為Ⅰ級；3～5個轉移灶為Ⅱ級；5個以上轉移灶或全身病變?yōu)棰蠹墶?/p>

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組設計兩獨立樣本t檢驗或t′檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以M(P25，P75)表示，比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析骨代謝指標對前列腺骨轉移的診斷價值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 各組前列腺癌患者血清骨代謝指標水平的比較 骨轉移組與無骨轉移組的血清PTH、N端骨鈣素、降鈣素水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，而骨轉移組的血清BALP、PⅠNP、CTX水平均高于無骨轉移組(均P<0.05)。輕微骨轉移組與多發(fā)骨轉移組的血清PTH、N端骨鈣素、降鈣素、PⅠNP、CTX水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，而多發(fā)骨轉移組的BALP水平高于輕微骨轉移組(P<0.05)。見表1。

表1 各組前列腺癌患者血清骨代謝指標水平的比較[M(P25，P75)]

2.2 血清骨代謝標志物水平對前列腺癌骨轉移的診斷價值 ROC曲線分析結果顯示：血清PTH、N端骨鈣素、降鈣素水平診斷前列腺癌骨轉移的曲線下面積分別為0.630、0.348、0.586(均P>0.05)；而BALP、PⅠNP、CTX水平診斷前列腺癌骨轉移的曲線下面積分別為0.957、0.762、0.747(均P<0.05)，靈敏度分別為84.32%、56.21%、68.72%，特異度分別為98.10%、91.63%、83.33%。BALP、PⅠNP、CTX三者聯(lián)合診斷前列腺癌骨轉移的曲線下面積為0.974(P<0.05)，靈敏度為78.12%，特異度為98.31%。見表2、圖1。

表2 血清骨代謝標志物水平對前列腺癌骨轉移的診斷價值

圖1 血清骨代謝標志物水平對前列腺癌骨轉移診斷價值的ROC曲線

3 討 論

前列腺癌是我國目前發(fā)病率上升較快的腫瘤類型，在前列腺癌的發(fā)展過程中，至少有65%～75%的患者會發(fā)生腫瘤骨轉移[7]，而前列腺癌死亡患者中，有85%～100%的患者存在骨轉移[8],因此，尋找新的有效診斷前列腺癌骨轉移的方法具有重要意義。腫瘤細胞隨血液進入骨髓后，與成骨細胞、破骨細胞及骨基質細胞相互作用，破壞骨組織，釋放出骨組織中的多種因子，使腫瘤細胞不斷增殖形成轉移灶。腫瘤骨轉移可分為溶骨性、成骨性、混合性3種類型。前列腺血管豐富，與椎靜脈叢廣泛交通，因此前列腺癌骨轉移好發(fā)于脊椎、骨盆、肋骨和長骨近端等部位，以中軸骨轉移為主，且多表現(xiàn)為多灶性轉移，前列腺癌骨轉移病灶主要是成骨性病變(約占95%)，其次為混合性(約占5%)，而單純溶骨性轉移少見[9]。骨髓細胞代謝產物對腫瘤細胞具有一定的趨化作用，腫瘤骨轉移時,骨的重塑過程明顯加快,骨代謝率增高,引起相應骨代謝志物水平的改變[10]。本研究結果顯示，骨轉移組與無骨轉移組的血清PTH、N端骨鈣素、降鈣素水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，而骨轉移組的血清BALP、PⅠNP、CTX水平均高于無骨轉移組(均P<0.05)，這表明前列腺癌骨轉移患者的血清BALP、PⅠNP、CTX水平明顯升高，或可作為監(jiān)測前列腺癌患者是否發(fā)生骨轉移的血清學指標。本研究結果還顯示，輕微骨轉移組與多發(fā)骨轉移組的血清PTH、N端骨鈣素、降鈣素、PⅠNP、CTX水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，而多發(fā)骨轉移組的BALP水平高于輕微骨轉移組(P<0.05)，說明在前列腺癌骨轉移過程中血清BALP水平表達升高，可用于監(jiān)測前列腺癌骨轉移患者的病情發(fā)展。

本研究ROC曲線分析結果顯示，血清BALP、PⅠNP、CTX水平診斷前列腺癌骨轉移的曲線下面積分別為 0.957、 0.762、 0.747(均P<0.05)，靈敏度分別為84.32%、56.21%、68.72%，特異度分別為98.10%、91.63%、83.33%，表明BALP、PⅠNP、CTX或可作為前列腺癌骨轉移的診斷指標，其中BALP的診斷價值可能更高。而鑒于前列腺癌骨轉移病灶主要是成骨性病變，本研究聯(lián)合血清BALP、PⅠNP、CTX進行診斷，結果顯示三者聯(lián)合診斷前列腺癌骨轉移的曲線下面積分別為0.974(P<0.05)，診斷效能高于各標志物單獨應用。

綜上所述，前列腺癌骨轉移患者血清BALP、PⅠNP、CTX水平明顯升高，或可作為監(jiān)測前列腺癌患者發(fā)生骨轉移的血清學指標，且BALP、PⅠNP、CTX聯(lián)合檢測診斷前列腺癌骨轉移的效能高于各標志物單獨應用。前列腺癌多發(fā)骨轉移患者血清BALP水平明顯升高，或可用于監(jiān)測前列腺癌骨轉移患者的病情發(fā)展。本研究的不足之處為研究的樣本量較小，今后還需進一步加大樣本量評價骨代謝標志物與前列腺癌骨轉移的相關性。