妊娠早中期孕婦血清中甲胎蛋白、游離雌三醇、抑制素A及子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)預(yù)測(cè)子癇前期的價(jià)值

王 朝，羅大江，唐龍英

子癇前期是妊娠期所特有的疾病，其以高血壓、蛋白尿、水腫及全身器官功能紊亂為主要臨床表現(xiàn)，是孕產(chǎn)婦和圍生兒發(fā)病和死亡的主要原因之一[1-3]。子癇前期的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，針對(duì)其在臨床診治上的高難度，在妊娠期盡早預(yù)測(cè)和及時(shí)治療子癇前期對(duì)減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生、降低母嬰死亡風(fēng)險(xiǎn)和改善妊娠預(yù)后有重要意義[4]。目前，國(guó)外預(yù)測(cè)子癇前期的研究逐步從孕中期預(yù)測(cè)提前到孕早中期預(yù)測(cè)，但我國(guó)對(duì)在孕早中期進(jìn)行子癇前期預(yù)測(cè)的相關(guān)研究還非常少。本研究通過(guò)檢測(cè)妊娠早中期孕婦血清中甲胎蛋白(AFP)、游離雌三醇(uE3)、抑制素A(InhA)及子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(PI)，探討上述指標(biāo)單獨(dú)和聯(lián)合預(yù)測(cè)子癇前期的價(jià)值，為臨床盡早預(yù)測(cè)子癇前期提供參考。現(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年3-7月在我院產(chǎn)檢的單胎初孕產(chǎn)婦1 000例，在孕11～13周根據(jù)孕婦生育史、既往史和現(xiàn)病史收集樣本，其中隨訪至產(chǎn)后3個(gè)月的有945例。初診時(shí)采集孕婦完整的病史核實(shí)孕周。納入標(biāo)準(zhǔn)：在我院產(chǎn)檢的單胎初產(chǎn)孕婦且自愿在本院分娩或引產(chǎn)；單胎妊娠；同意參加本次研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕前患有其他慢性疾病如慢性高血壓、糖尿病、肝腎疾病、免疫性疾病、感染等；多胎妊娠；孕期合并除妊娠期高血壓疾病外的其他合并癥如妊娠期糖尿病、妊娠合并甲狀腺疾病等；近3個(gè)月使用影響凝血機(jī)能的藥物者。根據(jù)隨訪結(jié)果將945例孕婦中診斷為子癇前期的孕婦作為病例組，在未發(fā)生子癇前期的孕婦中按照1∶4的比例選擇與病例組孕齡相同、采血孕齡匹配的孕婦作為對(duì)照組。子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年出版的《威廉姆斯產(chǎn)科學(xué)》(第24版)。

1.2 方法

1.2.1 血清學(xué)指標(biāo)的檢測(cè) 孕婦初診時(shí)(孕11～16周)抽取孕婦空腹靜脈血3～5 mL，在室溫25 ℃，濕度40%以下，以4 000 r/min離心10 min，取上清液，標(biāo)本皆為清澈透明，無(wú)溶血污染標(biāo)本，放入-80 ℃冰箱內(nèi)保存，待隨訪至產(chǎn)后3個(gè)月確定病例組和對(duì)照組后，抽出相應(yīng)孕婦的血清學(xué)標(biāo)本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)檢測(cè)由我院實(shí)驗(yàn)室人員在不知道實(shí)驗(yàn)對(duì)象及其結(jié)局下操作完成。AFP、uE3和InhA均采用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心ELISA方法檢測(cè)，記錄其校正值進(jìn)行分析。

1.2.2 PI 孕婦初診時(shí)(孕11～16周)進(jìn)行超聲檢查，加測(cè)子宮動(dòng)脈多普勒超聲，獲得雙側(cè)PI。此項(xiàng)檢查由我院超聲科完成。

1.2.3 觀察指標(biāo) 記錄孕婦的臨床資料，孕期定期產(chǎn)前檢查(包括血壓測(cè)量、檢測(cè)尿常規(guī)及血常規(guī)、肝功能、腎功能等生化指標(biāo))。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t(或t′)檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，采用受試者工作特征(ROC) 曲線分析進(jìn)行指標(biāo)預(yù)測(cè)價(jià)值的評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 945例孕婦中發(fā)生子癇前期33例(病例組)，子癇前期發(fā)病率為3.5%(33/945)。在其他未發(fā)生妊娠期高血壓疾病的912例孕婦中匹配132例孕婦作為對(duì)照組。2組孕婦年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、初診孕周和手術(shù)史差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 2組孕婦一般資料對(duì)比

2.2 2組孕婦血清學(xué)指標(biāo)及PI值檢測(cè)結(jié)果 2組孕婦AFP 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病例組孕婦InhA 和PI高于對(duì)照組(P<0.05和P<0.01)，病例組孕婦uE3低于對(duì)照組(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 2組孕婦血清學(xué)指標(biāo)和PI值比較

2.3 血清學(xué)指標(biāo)AFP、uE3、InhA及PI值在預(yù)測(cè)子癇前期中的價(jià)值 將血清InhA 、uE3 以及PI作為檢驗(yàn)變量，以子癇前期發(fā)病作為狀態(tài)變量，計(jì)算約登指數(shù)，根據(jù)約登指數(shù)的最大值得出預(yù)測(cè)子癇前期價(jià)值最高的InhA、uE3及PI水平值作為預(yù)測(cè)界值，即InhA和PI值高于預(yù)測(cè)界值、uE3值低于預(yù)測(cè)界值將發(fā)生子癇前期，反之則不會(huì)發(fā)生子癇前期。結(jié)果表明，將血清指標(biāo)InhA、uE3和PI值作為預(yù)測(cè)子癇前期指標(biāo)的靈敏度分別為48.4%、72.7%和57.6%，特異度分別為78.0%、69.7%和84.8%。在各單項(xiàng)指標(biāo)中，uE3預(yù)測(cè)子癇前期的靈敏度較好，PI值預(yù)測(cè)子癇前期的特異度較好(見(jiàn)表3)。

以血清學(xué)指標(biāo)InhA 、uE3 及PI值的聯(lián)合指標(biāo)作為檢驗(yàn)變量，以是否為子癇前期作為狀態(tài)變量繪制ROC曲線并計(jì)算約登指數(shù)，得出預(yù)測(cè)價(jià)值最高的聯(lián)合指標(biāo)值作為預(yù)測(cè)界值。結(jié)果表明，聯(lián)合指標(biāo)的值為1.58時(shí)，約登指數(shù)最大為0.515，此時(shí)預(yù)測(cè)子癇前期的價(jià)值最大(見(jiàn)圖1)。以1.58作為聯(lián)合指標(biāo)的預(yù)測(cè)界值，并與子癇前期的實(shí)際發(fā)生情況進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測(cè)子癇前期的特異度為76.5%，靈敏度為75.8%(見(jiàn)表3)。

表3 各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)意義

InhA 、uE3 和PI值各單項(xiàng)指標(biāo)，及其聯(lián)合指標(biāo)對(duì)子癇前期發(fā)病均有預(yù)測(cè)價(jià)值(P<0.01)，且聯(lián)合指標(biāo)的ROC曲線下面積(AUC)最大為0.825，高于各單項(xiàng)指標(biāo)的AUC，聯(lián)合指標(biāo)對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值相對(duì)于各單項(xiàng)指標(biāo)更高(見(jiàn)表4)。

表4 各單項(xiàng)血清指標(biāo)及聯(lián)合指標(biāo)的ROC曲線下面積

3 討論

子癇前期的確切發(fā)病機(jī)制至今仍不十分清楚，目前主要的研究結(jié)果支持“二階段”的發(fā)病機(jī)制：在第一階段時(shí)，絨毛細(xì)胞侵入受限造成螺旋動(dòng)脈的重塑發(fā)生障礙；在第二階段時(shí)，因胎盤缺氧導(dǎo)致發(fā)生氧化應(yīng)激和釋放相關(guān)的胎盤因子[5-6]。子癇前期基本的病理生理變化是母體的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和全身細(xì)小動(dòng)脈痙攣，導(dǎo)致全身各系統(tǒng)灌流的減少和多器官的損傷[7]，其是一種嚴(yán)重威脅母嬰健康的妊娠并發(fā)癥。子癇前期的孕產(chǎn)婦死亡率為10%～15%[4]，子癇前期也常常導(dǎo)致胎兒窘迫、胎兒生長(zhǎng)受限和早產(chǎn)等不良預(yù)后，其約造成了全球15%的早產(chǎn)的發(fā)生[9]。本研究中子癇前期的發(fā)病率為3.5%,與全球的發(fā)病率3%～5%相符[9]。終止妊娠是目前治療子癇前期唯一有效的手段，而子癇前期隨著孕周增加有加重的趨勢(shì)，因此研究妊娠早中期可以預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)病的生化指標(biāo)和子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，對(duì)改善母嬰結(jié)局的意義重大。

AZIZIEH等[10]研究結(jié)果提示，由于發(fā)生炎癥反應(yīng)和胎盤的異常，子癇前期孕婦的血管內(nèi)皮細(xì)胞被激活，許多血清標(biāo)志物的水平會(huì)因此改變，而且這種改變可能發(fā)生在出現(xiàn)臨床癥狀之前。本研究中，子癇前期病例組和對(duì)照組孕婦的幾種血清學(xué)指標(biāo)也存在差異。AFP是胎兒時(shí)期最常見(jiàn)和最重要的血清蛋白，正常時(shí)，妊娠期只有少量AFP通過(guò)胎盤進(jìn)入母體[11]；發(fā)生子癇前期時(shí)，因孕婦全身小動(dòng)脈痙攣，胎兒分泌的AFP經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)至母體的量減少[12]。但在本研究中，妊娠早中期子癇前期病例組和對(duì)照組孕婦AFP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這可能與孕早中期時(shí)的胎盤及胎膜的通透性損害尚不明顯有關(guān)，也可能與本研究的樣本量較小有關(guān)。孕期胎盤合成的uE3不經(jīng)孕婦的腎臟排泄，其中來(lái)自胚胎腎上腺的高達(dá)90%，因此血清uE3水平可反映胎盤的功能。正常時(shí)，血清uE3水平隨孕周的增加而升高；發(fā)生子癇前期導(dǎo)致胎盤功能受損時(shí)，血清 uE3水平相應(yīng)下降[13]。YARON等[14]研究表明，孕中期血清 uE3水平降低孕婦的妊娠期高血壓疾病發(fā)生率顯著高于正常對(duì)照組；楊斌等[15]研究表明子癇前期孕婦中孕期uE3降低。本研究的結(jié)果也顯示，妊娠早中期子癇前期孕婦血清uE3 顯著低于正常對(duì)照組(P<0.05)，與上述研究結(jié)果基本一致。InhA由胎盤中的合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成分泌，能聯(lián)合調(diào)節(jié)胎盤合成、分泌各種激素，以及母體的生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)[16]，其可能和子癇前期的發(fā)病有關(guān)。BROUMAND等[17]研究表明妊娠中期母體血InhA 值≥1.25時(shí)預(yù)測(cè)該病的敏感性83.83%，特異性65.30%。2019年英國(guó)醫(yī)學(xué)委員會(huì)(BMC)的一項(xiàng)大型研究也認(rèn)為妊娠中期高水平的InhA與異常胎盤顯著相關(guān)，增加了子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)[18]，為InhA具有預(yù)測(cè)子癇前期潛在價(jià)值的觀點(diǎn)提供了有力證據(jù)。本研究中，妊娠早中期子癇前期孕婦InhA顯著高于對(duì)照組(P<0.01)，這與李麗潔等[19]的研究結(jié)果基本一致。子癇前期孕婦InhA水平升高，可能與孕婦胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞過(guò)度增生、功能異常有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致胎盤血管功能受損和循環(huán)灌注血流減少，加重胎盤缺血和代謝障礙[19]。本研究中，妊娠早中期子癇前期孕婦的PI顯著高于正常對(duì)照組(P<0.01)，提示子癇前期時(shí)子宮動(dòng)脈血流呈高阻低排狀態(tài)，胎盤血流供應(yīng)不足。

利用血清學(xué)指標(biāo)和子宮動(dòng)脈血流指標(biāo)預(yù)測(cè)子癇前期，該方法有重要的臨床意義。本研究中，InhA、uE3和PI單一指標(biāo)的AUC均在0.5～0.7之間，提示其診斷的準(zhǔn)確性較低。聯(lián)合指標(biāo)的AUC在0.7～0.9之間，提示其診斷的準(zhǔn)確性為中等，而且其特異度和靈敏度相對(duì)于單一指標(biāo)較好，因此總體來(lái)說(shuō)，聯(lián)合指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值相對(duì)最大。

綜上，本研究采用ROC曲線和約登指數(shù)作為判斷子癇前期預(yù)測(cè)價(jià)值的方法，在妊娠早中期將孕婦血清的AFP、uE3、InhA水平及PI值作為預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)病的指標(biāo)，以期在臨床上做到子癇前期的早診斷、早干預(yù)、早治療。子癇前期的預(yù)測(cè)缺乏特異性指標(biāo)，單一指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值相對(duì)不大，應(yīng)慎重使用，建議聯(lián)合使用易于檢查、成本低、使用范圍廣的血清學(xué)指標(biāo)和子宮動(dòng)脈血流指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)，以促進(jìn)母嬰健康、改善預(yù)后。