骨質(zhì)疏松癥患者中醫(yī)證候與骨代謝標(biāo)志物相關(guān)性研究?

申 浩， 蔣紅巖， 章軼立， 張 成， 支英杰， 孫 凱， 王 旭， 方圣杰， 謝雁鳴， 魏 戌△

(1.北京市豐臺區(qū)長辛店社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心， 北京 100072； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院， 北京 100029；3.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所， 北京 100700； 4.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院， 北京 100102)

中國骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)發(fā)病率隨人口年齡增加呈快速上升趨勢，且女性發(fā)病比例高于男性[1]。既往研究表明，北京地區(qū)41歲以上女性中有近65%人群存在骨量異常狀況，低骨量人群占40.1%，OP患病率為24.6%[2]。北京市豐臺區(qū)長辛店地區(qū)56歲以上男性O(shè)P患病率高達(dá)31.59%[3]。

以疾病發(fā)生或者疾病終點(diǎn)指標(biāo)作為結(jié)局變量，通過臨床流行病學(xué)調(diào)查方法開展病證結(jié)合研究工作是中醫(yī)藥防治OP的重要策略[4-5]。前期研究表明，OP患者不同中醫(yī)證候可作為判斷骨量丟失程度的參考指標(biāo)之一[6]。同時(shí)在骨密度相同狀態(tài)下，骨代謝標(biāo)志物的動態(tài)變化能夠及時(shí)反映骨組織新陳代謝情況，對監(jiān)測OP的動態(tài)變化與臨床轉(zhuǎn)歸有重要價(jià)值[7]。

本研究在北京市長辛店地區(qū)開展基于社區(qū)人群的骨量篩查工作，以探究不同中醫(yī)證候與骨代謝標(biāo)志物之間的關(guān)系，進(jìn)而為研究OP中醫(yī)證候提供客觀化證據(jù)。本研究已通過中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院倫理委員會審批，審批號WJEC-KT-2017-020-P001。

1 對象與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考世界衛(wèi)生組織制定的標(biāo)準(zhǔn)[8 ]，即T值≥-1.0：骨量正常；-2.5

1.1.2 證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2011年世界衛(wèi)生組織西太平洋地區(qū)發(fā)布的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)臨床實(shí)踐指南》[9]中對OP證候的判定標(biāo)準(zhǔn)，分為腎陽虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、血瘀氣滯證4個證候。由兩名專業(yè)的臨床醫(yī)師分別將患者證候進(jìn)行判定，如意見不一致由第三名臨床醫(yī)師進(jìn)行判定。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)和證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；長辛店地區(qū)超過5年的常住人口；年齡：45≤女性<80歲，50≤男性<80歲；研究開始前簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有精神疾病，無法配合調(diào)查人員。調(diào)查開始之前，告知受試者研究的相關(guān)情況并簽署知情同意書。

1.3 研究方法

1.3.1 問卷調(diào)查 采用現(xiàn)場問卷調(diào)查形式了解受試者基本資料(包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、骨折史等),由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的本課題組調(diào)查人員進(jìn)行面對面問卷調(diào)查。

1.3.2 血清學(xué)指標(biāo)檢測 骨代謝標(biāo)志物檢測主要包括兩部分：(1)血清生化指標(biāo)檢測：包括血鈣(calcium，Ca，批號35203101)、血磷(phosphorus，P，批號35180801)；(2)電化學(xué)發(fā)光法：包括25-羥基維生素D3 [25-hydroxyvitamin D3, 25(OH)VitD3，批號30243407]、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH，批號30266602)、血清I型原膠原氨基端肽(procollagen type 1 N-terminal propeptide，P1NP，批號29730501)、血清骨鈣素(osteocalcin，OST，批號34013501)、β-I型膠原羧基端肽(β-cross-linked C-telopeptide of type 1 collagen，β-CTX，批號29186201)，上述指標(biāo)均采用羅氏公司生產(chǎn)試劑盒檢測。

由廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)集團(tuán)股份有限公司負(fù)責(zé)受試者血清樣本的采集、保存及檢測。檢測過程中嚴(yán)格按照《骨代謝生化標(biāo)志物臨床應(yīng)用指南》做好分析前、分析中質(zhì)量控制工作，盡量減少因可控因素引起的測定結(jié)果變異[10]。檢測所用試劑為羅氏專用試劑盒，實(shí)驗(yàn)步驟按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入完整信息的OP病例194例，其中男性25例，女性169例，平均年齡(65.39±6.53)歲。中醫(yī)證候辨證屬腎陽虛證42例，肝腎陰虛證71例，脾腎陽虛證66例，血瘀氣滯證15例。

2.2 不同中醫(yī)證候患者臨床資料比較

表1示，不同中醫(yī)證候OP患者在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比、骨折發(fā)生史比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。腎陽虛證與脾腎陽虛證患者的年齡相對較大，體質(zhì)量指數(shù)數(shù)值低于肝腎陰虛證與血瘀氣滯證患者。

表1 不同中醫(yī)證候患者臨床資料比較

2.3 不同中醫(yī)證候患者骨代謝標(biāo)志物水平比較

表2示，不同中醫(yī)證候OP患者25(OH)D3、OST比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01～0.05)。其中血瘀氣滯證患者25(OH)D3水平顯著低于腎陽虛證、肝腎陰虛證患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；脾腎陽虛證患者25(OH)D3水平顯著低于腎陽虛證患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血瘀氣滯證、腎陽虛證患者OST水平顯著高于肝腎陰虛證患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；4組血Ca、P、PTH、P1NP、β-CTX比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 不同中醫(yī)證候患者骨代謝標(biāo)志物水平比較

3 討論

骨質(zhì)疏松癥屬于中醫(yī)學(xué)“骨痿”“骨痹”范疇[11]?！端貑枴ゐ粽撈酚性疲骸澳I氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！蹦I為先天之本，主藏精亦主骨生髓。若腎虛腎精不足，不得滋養(yǎng)骨髓，可致骨質(zhì)變脆變?nèi)醢l(fā)為骨痿，進(jìn)而出現(xiàn)腰酸、腰背痛及腰膝酸軟等癥狀。腎主骨生髓，其充在骨，正所謂“腎氣乃傷，高骨乃壞”。目前從生物學(xué)角度表明，腎虛生物學(xué)基礎(chǔ)可能與下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)生紊亂有關(guān)，性激素水平下降進(jìn)而引起成骨細(xì)胞功能下降，使單位體積內(nèi)骨組織含量減少發(fā)生骨質(zhì)疏松。而某些補(bǔ)腎中藥可抑制或糾正上述生物軸功能減退或紊亂，延緩衰老過程[12]?？梢?，腎虛不能滋養(yǎng)骨髓是骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病關(guān)鍵。此外，血瘀的產(chǎn)生與骨質(zhì)疏松同樣存在密切關(guān)系。血瘀可致氣血流通障礙，水谷精微不能布散周身以濡養(yǎng)臟腑，從而加重腎虛，骨髓不得充潤，使“骨痿”程度加重[13]。血瘀產(chǎn)生的主要原因是因虛致瘀，腎虛血運(yùn)不暢，脾虛氣血生化乏源，氣虛統(tǒng)攝無力均可導(dǎo)致血瘀。而瘀血作為致病因素又會加重脾腎虛衰，使精微布散失常而致“骨不堅(jiān)”，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生與進(jìn)展。

本研究共納入骨質(zhì)疏松癥患者194例，其中男性25例，女性169例，平均年齡(65.39±6.53)歲，肝腎陰虛證患者最多。通過證候與骨代謝標(biāo)志物相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血瘀氣滯證患者25(OH)D3水平顯著低于腎陽虛證、肝腎陰虛證患者，說明血瘀氣滯證可能與25(OH)D3水平存在一定相關(guān)性。近年來，維生素D與骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展受到國內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注[14-15]。血瘀證的現(xiàn)代研究亦證實(shí)[16-17]，血液長期處于高凝狀態(tài)將影響細(xì)胞與體液之間正常物質(zhì)交換，導(dǎo)致鈣、磷、維生素D及成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞正常生物功能紊亂，造成骨轉(zhuǎn)換速率異?；钴S，進(jìn)而加速骨丟失導(dǎo)致骨密度下降，引起骨質(zhì)疏松。此外已有研究表明，體內(nèi)維生素D水平與骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的病理性骨痛也具有重要關(guān)聯(lián)[18]。結(jié)合中醫(yī)學(xué)“氣滯血瘀，不通則痛”理論推測，在治療骨質(zhì)疏松血瘀氣滯證患者時(shí)，在補(bǔ)腎健脾治療基礎(chǔ)上酌加活血化瘀藥物，可能促進(jìn)以骨痛為代表的并發(fā)癥狀緩解。

OST是成骨細(xì)胞特異合成與分泌的一種非膠原蛋白，在調(diào)節(jié)骨鈣代謝中起重要作用，其水平高低可直接反映成骨細(xì)胞的活動狀態(tài)[19]，對骨質(zhì)疏松癥、鈣磷代謝異常等疾病診斷有重要價(jià)值。血清OST因其特異性、非侵?jǐn)_性和動態(tài)反映性特點(diǎn)，在絕經(jīng)后OP診療過程中被廣泛應(yīng)用[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，血瘀氣滯證、腎陽虛證患者OST水平顯著高于肝腎陰虛證患者。近年來也有研究關(guān)注圍絕經(jīng)期女性骨代謝與“血瘀”相關(guān)性，并證實(shí)OST與全血中切黏度、血瘀量化評分、甲襞微循環(huán)評分存在顯著正相關(guān)關(guān)系。李生強(qiáng)等研究結(jié)果與本研究類似，在比較絕經(jīng)后OP腎陰虛證、絕經(jīng)后OP腎陽虛證和骨量正常3組人群時(shí)，發(fā)現(xiàn)OST基因HindⅢ分布頻率在腎陽虛證組最高，提示腎陽虛證與OST基因多態(tài)性存在一定關(guān)聯(lián)[21]。

本研究初步探討了OP患者骨代謝標(biāo)志物與血瘀氣滯證、脾腎陽虛證、腎陽虛證等證候的相關(guān)性。但由于研究人群地域、樣本量等局限性，現(xiàn)有結(jié)果的普適性與外推性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。