水產(chǎn)業(yè)中抗生素耐藥性研究現(xiàn)狀

洪揚(yáng) 李孟月 張馳 劉霖 楊陳釗 王則金 呂峰 黃瑩

摘 要：抗生素的耐藥性如今已成為人類(lèi)健康的巨大威脅，是全球關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題。針對(duì)抗生素在水產(chǎn)養(yǎng)殖環(huán)境及水產(chǎn)中泛濫的現(xiàn)狀，該文歸納了抗生素在水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用現(xiàn)狀、抗生素耐藥性及其公共健康危害，分析了水產(chǎn)供應(yīng)鏈中耐藥細(xì)菌和耐藥基因研究現(xiàn)狀及耐藥性傳播風(fēng)險(xiǎn)，以期對(duì)水產(chǎn)業(yè)中抗生素耐藥性危害的評(píng)估和削減提供新視角。

關(guān)鍵詞：水產(chǎn)業(yè);抗生素耐藥性;耐藥基因;公共健康威脅

中圖分類(lèi)號(hào) R123;X21文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A文章編號(hào) 1007-7731（2021）12-0065-05

Research Status of Antibiotic Resistance in Aquatic Product Industry

YANG Hong1，3# Mengyue Li1，3# et al.

（1College of Food Science， Fujian Agriculture and Forestry University， Fuzhou 350002， China;3Agricultural Preservation Technology Development Base in Fujian Province， Fuzhou 350002， China）

Abstract： Antibiotic resistance has become a major public health concern and one of the key problems in the world. As for the fact of the spread of antibiotic resistance in aquaculture environment and aquaculture products， this review summarizes the application status of antibiotics in aquaculture， antibiotic resistance and its public health hazard， and discusses the current situation of study on antibiotic resistant bacteria and antibiotic resistance genes in seafood supply chain， as well as the the spread hazard of antibiotic resistance. Therefore， this paper would present new direction for the assessment and mitigation of antibiotic resistance hazard in aquatic product industry.

Key words： Aquatic product industry; Antibiotic resistance; Antibiotic resistance genes; Public health concern.

細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生已經(jīng)嚴(yán)重威脅感染性疾病的治療，并成為全球醫(yī)學(xué)、食品安全、公共衛(wèi)生安全、經(jīng)濟(jì)等領(lǐng)域共同關(guān)注的重要問(wèn)題。據(jù)調(diào)查顯示，每年有超過(guò)200萬(wàn)的美國(guó)人被細(xì)菌感染，其中50%～70%由耐藥細(xì)菌引起的，并且有超過(guò)14000人感染患者死亡。歐洲每年有超過(guò)25000人死于因多重耐藥細(xì)菌引起的感染[1]。2015年，英國(guó)經(jīng)濟(jì)學(xué)家吉姆·奧尼爾提出，“如果我們不采取相應(yīng)措施，所有人都將受到抗生素耐藥性致死的威脅”[2]。據(jù)其估計(jì)，每年全球約70萬(wàn)人死于超級(jí)細(xì)菌等耐藥菌感染。預(yù)計(jì)到2050年，細(xì)菌耐藥將導(dǎo)致全球范圍內(nèi)每年1000萬(wàn)人的死亡，全球GDP年均將下降1.1%～3.8%。2016年9月，G20峰會(huì)提出，抗生素耐藥性已嚴(yán)重威脅公共健康、經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)和全球經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定，呼吁解決抗生素耐藥問(wèn)題。

近年來(lái)，隨著水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展迅速，特別是集約化養(yǎng)殖普遍的當(dāng)下，各類(lèi)水產(chǎn)動(dòng)物疾病事件日益增多，由細(xì)菌性疾病引起的水生動(dòng)物病害超過(guò)200種[3]。我國(guó)漁業(yè)因魚(yú)病暴發(fā)導(dǎo)致年均經(jīng)濟(jì)損失在150～300億美元[4]。在實(shí)際水產(chǎn)養(yǎng)殖過(guò)程中，治療控制這些細(xì)菌性疾病的有效手段是合理使用抗生素。此外，抗生素在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的應(yīng)用還包括：對(duì)水生動(dòng)物的生長(zhǎng)有很好的促進(jìn)作用;降低部分動(dòng)物對(duì)營(yíng)養(yǎng)的需要，減少水產(chǎn)動(dòng)物對(duì)供給養(yǎng)分的依賴(lài)[5]。

水產(chǎn)業(yè)包括養(yǎng)殖和貯運(yùn)銷(xiāo)售整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈。研究顯示，水產(chǎn)食品鏈作為生態(tài)系統(tǒng)的重要環(huán)節(jié)，在全球抗生素耐藥性傳播擴(kuò)散中的作用也不可忽略。本文歸納了抗生素在水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用現(xiàn)狀、抗生素耐藥性及其公共健康危害、水產(chǎn)供應(yīng)鏈中耐藥細(xì)菌和耐藥基因研究現(xiàn)狀、水產(chǎn)供應(yīng)鏈中細(xì)菌耐藥性傳播風(fēng)險(xiǎn)，以期對(duì)水產(chǎn)業(yè)中抗生素耐藥性危害的評(píng)估和削減提供理論基礎(chǔ)和新視角。

1 抗生素在水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用現(xiàn)狀

水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中抗生素的施用情況很大程度上與各國(guó)立法監(jiān)管有關(guān)，因此各國(guó)存在差異?？傮w來(lái)說(shuō)，發(fā)達(dá)國(guó)家，比如歐洲、北美和日本，對(duì)于水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中抗生素的施用管控較嚴(yán)格。目前，全球水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)普遍允許使用的抗生素是土霉素、磺胺甲、氟苯尼考，而氯霉素、呋喃類(lèi)是各國(guó)禁用的抗生素。自2001年起歐洲就禁止非治療用抗生素[6]。2001—2014年間，芬蘭漁業(yè)使用的抗生素總計(jì)有2.3t磺胺、0.6t甲氧芐啶、1.2t土霉素和0.04t氟苯尼考[7]。挪威大力發(fā)展?jié)O用疫苗以降低抗生素使用，尤其在三文魚(yú)產(chǎn)業(yè)，據(jù)有關(guān)部門(mén)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，目前挪威養(yǎng)殖的近99%三文魚(yú)都未使用抗生素。

20世紀(jì)80年代以前，我國(guó)漁用藥物的管理缺少規(guī)范。近20年來(lái)，隨著抗生素在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的應(yīng)用越來(lái)越廣，我國(guó)相關(guān)部門(mén)陸續(xù)出臺(tái)了關(guān)于漁藥使用的管理規(guī)范條例。例如，2002年農(nóng)業(yè)部出臺(tái)的《無(wú)公害食品漁用藥物使用準(zhǔn)則（NY5071-2002）》中明確規(guī)定了土霉素、噁喹酸、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺間甲氧嘧啶和氟苯尼考等在水產(chǎn)中的使用規(guī)范;農(nóng)業(yè)部第193號(hào)《食品動(dòng)物禁用的獸藥及其他化合物清單》和第235號(hào)公告《動(dòng)物性食品中獸藥最高殘留限量》以及《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)食品中獸藥最大殘留限量（GB 31650-2019）》，規(guī)定了食品動(dòng)物禁用獸藥及其他化合物清單和動(dòng)物性食品中獸藥最高殘留限量。

為保障水產(chǎn)品質(zhì)量安全，我國(guó)農(nóng)業(yè)部和國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理局例行監(jiān)測(cè)和監(jiān)督抽檢水產(chǎn)樣品中獸藥殘留。據(jù)報(bào)道，經(jīng)過(guò)管理和整治，我國(guó)水產(chǎn)品中農(nóng)獸藥殘留抽查合格率很高，近10年的合格率都在97%以上。在農(nóng)獸藥殘留不合格的抽檢水產(chǎn)樣品中，時(shí)有報(bào)道檢出禁用抗生素或者允許使用的抗生素超限量使用。比如，早在2002年我國(guó)農(nóng)業(yè)部公布《食品動(dòng)物禁用的獸藥及其他化合物清單》，氯霉素和硝基呋喃類(lèi)等抗生素被禁止在所有食品動(dòng)物中應(yīng)用，但是仍然偶有氯霉素耐藥菌和耐藥基因甚至是氯霉素在水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中被檢出的報(bào)道?；前奉?lèi)是允許在水產(chǎn)養(yǎng)殖中使用的抗生素，但有最大殘留限量規(guī)定，時(shí)有水產(chǎn)中檢出磺胺超標(biāo)報(bào)道。另外，氟喹諾酮類(lèi)藥物（如恩諾沙星）超標(biāo)也常是抽檢不合格樣品的原因。

據(jù)報(bào)告顯示，可能由于立法監(jiān)管不夠完備、從業(yè)者教育層次參差不齊、從業(yè)者缺乏足夠的知識(shí)信息儲(chǔ)備或操作規(guī)范的系統(tǒng)培訓(xùn)、從業(yè)者法律或安全意識(shí)不足等因素，我國(guó)和東南亞一些發(fā)展中國(guó)家在水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中使用抗生素仍存在濫用的情況[8，9]。在實(shí)際生產(chǎn)實(shí)踐中，養(yǎng)殖一線的農(nóng)戶(hù)由于缺乏足夠的知識(shí)儲(chǔ)備信息和安全意識(shí)，可能選擇的抗生素種類(lèi)或劑量不合適，拌藥不均勻?qū)е聛喼滤绖┝壳闆r的出現(xiàn)，未作防護(hù)裸手接觸抗生素，等等。

2 抗生素耐藥性及其公共健康危害

細(xì)菌耐藥性又稱(chēng)為抗藥性，是指細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性下降甚至消失，致使抗生素對(duì)細(xì)菌的療效降低或喪失。細(xì)菌耐藥可分為天然性耐藥和獲得性耐藥2種。天然耐藥又被稱(chēng)固有耐藥，源自細(xì)菌自身的細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能特點(diǎn)，由細(xì)菌染色體基因決定，可以代代相傳，具有遺傳性。當(dāng)細(xì)菌接觸抗生素以后，由于選擇壓力，細(xì)菌通過(guò)基因突變產(chǎn)生耐藥基因，改變自身的代謝途徑，使其自身能避免被藥物抑制或殺滅，并能將該耐藥基因垂直傳遞給后代細(xì)胞。此外，細(xì)菌通過(guò)基因水平轉(zhuǎn)移（Horizontal Gene Transfer，HGT）獲得耐藥基因產(chǎn)生耐藥性，也屬于獲得性耐藥。獲得性耐藥通常是指細(xì)菌通過(guò)水平基因轉(zhuǎn)移獲得耐藥基因，從而使敏感菌轉(zhuǎn)變?yōu)槟退幘鶾10]。水平基因轉(zhuǎn)移方式主要有3種，包括接合、轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)導(dǎo)。獲得性耐藥是最主要的耐藥菌產(chǎn)生形式。細(xì)菌的獲得性耐藥可能因去除篩選壓而消失，也可由質(zhì)粒等可移動(dòng)遺傳元件將耐藥基因轉(zhuǎn)移至染色體，或者轉(zhuǎn)移至其他菌株。細(xì)菌的抗生素耐藥機(jī)制可主要?dú)w納為以下6種，包括抗生素的滲透障礙、產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶、靶位的改變、增加拮抗物、主動(dòng)外排和形成生物被膜等[5，11-12]。

隨著越來(lái)越多新的抗生素不斷地被發(fā)現(xiàn)，抗生素在臨床醫(yī)療、水產(chǎn)畜牧養(yǎng)殖中得到了廣泛的應(yīng)用，甚至在某些領(lǐng)域被濫用。含有抗生素的廢水若未經(jīng)適當(dāng)處理，一經(jīng)排入環(huán)境中會(huì)導(dǎo)致整個(gè)生態(tài)系統(tǒng)被污染。因此，抗生素施用的管控不應(yīng)只局限于單一領(lǐng)域，各領(lǐng)域間會(huì)交叉影響。

不合理使用抗生素會(huì)使越來(lái)越多的耐藥菌和耐藥基因產(chǎn)生[13，14]，最后導(dǎo)致抗生素對(duì)疾病的治療效果越來(lái)越差。在抗生素不斷涌現(xiàn)的今天，感染性疾病的發(fā)病率和死亡率仍居高不下，其中耐藥菌增多是一個(gè)重要原因?？股貫E用導(dǎo)致越來(lái)越多的耐藥細(xì)菌和耐藥基因產(chǎn)生。研究結(jié)果表明，抗生素耐藥細(xì)菌在多種宿主（畜禽、寵物和人類(lèi)等）、食物、環(huán)境中普遍存在[15]。人類(lèi)可能通過(guò)受感染的動(dòng)物或不潔環(huán)境直接接觸到抗生素耐藥細(xì)菌和耐藥基因。同時(shí)，殘留的抗生素或抗生素耐藥細(xì)菌可能因其污染的食物被人類(lèi)攝入而經(jīng)由食物鏈層層傳播最終到人類(lèi)[16]。由于當(dāng)前從農(nóng)場(chǎng)到餐桌的監(jiān)管措施有限，抗生素耐藥細(xì)菌和耐藥基因的直接或間接傳播導(dǎo)致食品鏈具有較高的公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。此外，含有抗生素、耐藥細(xì)菌和耐藥基因的城市污水、臨床、農(nóng)業(yè)和養(yǎng)殖業(yè)排放廢水有時(shí)未進(jìn)行適當(dāng)處理就被排入水環(huán)境，而全球的水系統(tǒng)是一個(gè)重要大生態(tài)圈，這就加劇了耐藥細(xì)菌和耐藥基因在整個(gè)生態(tài)系統(tǒng)中的傳播。

3 水產(chǎn)供應(yīng)鏈中耐藥細(xì)菌和耐藥基因研究現(xiàn)狀

在現(xiàn)代水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中，使用抗生素已是普遍現(xiàn)象。研究表明，全球的水產(chǎn)養(yǎng)殖環(huán)境中都檢出了多種的抗生素殘留[18，19]。水產(chǎn)養(yǎng)殖環(huán)境中的細(xì)菌在抗生素選擇壓力的誘導(dǎo)下逐漸產(chǎn)生耐藥性、多重耐藥性以及交叉耐藥性。水生動(dòng)物是水環(huán)境中天然的耐藥基因的攜帶者和傳播者，水環(huán)境細(xì)菌在水生動(dòng)物體內(nèi)的繁殖擴(kuò)增，也增加了整個(gè)水環(huán)境中的抗生素耐藥菌和耐藥基因。因此，水產(chǎn)養(yǎng)殖環(huán)境中的耐藥基因已被認(rèn)為是新型污染物[20-23]。

目前，國(guó)內(nèi)外養(yǎng)殖場(chǎng)水產(chǎn)樣品和市售水產(chǎn)樣品都已報(bào)道檢出多種耐藥菌和耐藥基因[24-26]。Duran和Marshall的研究數(shù)據(jù)顯示，進(jìn)口速食蝦產(chǎn)品中含有數(shù)量龐大的耐藥微生物[27]。吳雅麗等[28]對(duì)112株魚(yú)源氣單胞菌進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)氨芐西林和頭孢噻吩的耐藥率較高。葛錚[29]從淡水魚(yú)類(lèi)分離出52株維氏氣單胞菌，所有菌株都對(duì)阿莫西林、慶大霉素和紅霉素耐藥。Patil等[30]在以色列87個(gè)魚(yú)場(chǎng)中分離的氣單胞菌普遍對(duì)甲氧芐胺嘧啶和磺胺異惡唑耐藥。Penders等[31]從荷蘭南部室內(nèi)魚(yú)類(lèi)養(yǎng)殖場(chǎng)分離的所有氣單胞菌對(duì)土霉素以及氨芐西林耐藥。葉蕾[32]在考察廣州市售水產(chǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)水產(chǎn)養(yǎng)殖品中含有大量耐藥共生菌，并在分離505株多重耐藥細(xì)菌中檢測(cè)多種耐藥基因，包括磺胺耐藥基因（sul1和sul2）、四環(huán)素耐藥基因（tetE）、紅霉素耐藥基因（ermB和ermC）、β-內(nèi)酰胺酶編碼的抗性基因（blaTEM和blaCMY）以及I型整合子整合酶基因intI。不同樣品中檢測(cè)到的耐藥基因的種類(lèi)和數(shù)量各異，呈現(xiàn)出一定程度的復(fù)雜性。在已報(bào)道的檢出耐藥基因的水產(chǎn)品的種類(lèi)繁多，有鯉魚(yú)、鯽魚(yú)、角鱉、蝦、鯰魚(yú)、沙丁魚(yú)和紅蝦等，甚至觀賞魚(yú)都有耐藥基因檢出[33-35]。

此外，在臨床菌株、環(huán)境菌株及畜禽、水產(chǎn)品等食源性樣品分離的多重耐藥菌中常檢測(cè)到編碼耐藥基因的可移動(dòng)遺傳元件。在畜禽-魚(yú)復(fù)合養(yǎng)殖模式中分離得到的氣單胞菌中的I類(lèi)整合子檢出率高達(dá)88.89%[36]。祝力聘等[37]研究發(fā)現(xiàn)，分離自臨床樣品的肺炎克雷伯菌中I類(lèi)整合子攜帶2種耐藥基因盒（blaCARB-2和aadA2）。Dalsgaard等[38]對(duì)泰國(guó)分離的霍亂弧菌攜帶的I類(lèi)整合子進(jìn)行了研究，檢測(cè)到aadA2耐藥基因盒。吳小梅[39]在從福建美洲鰻養(yǎng)殖場(chǎng)的魚(yú)樣和水樣分離的108株耐藥菌中，發(fā)現(xiàn)86株（79.6%）菌株含有I類(lèi)整合子，并在整合子上共檢測(cè)得到23種不同的耐藥基因盒。

因此，水產(chǎn)中已經(jīng)分離到大量的耐藥菌和耐藥基因，說(shuō)明水產(chǎn)品是食品鏈中耐藥菌和耐藥基因的重要的潛在傳播途徑。

4 水產(chǎn)供應(yīng)鏈中細(xì)菌耐藥性傳播風(fēng)險(xiǎn)

水產(chǎn)污染的耐藥基因很有可能通過(guò)食物鏈感染人類(lèi)[40，41]。除了少部分生食的海鮮，多數(shù)水產(chǎn)品一般需要經(jīng)高溫烹飪后才能食用，這一加工過(guò)程基本能消除耐藥菌的威脅。但是從養(yǎng)殖、貯運(yùn)、銷(xiāo)售到消費(fèi)者初加工的整個(gè)過(guò)程中，耐藥菌仍有可能通過(guò)直接接觸等方式進(jìn)行擴(kuò)散[42，43]。比如，人員在操作過(guò)程中可能接觸到耐藥菌;耐藥菌可能污染貯運(yùn)操作環(huán)境和用具[35]。耐藥基因和耐藥細(xì)菌還可以通過(guò)水生動(dòng)物的排泄物排入水環(huán)境中，再次污染水生生態(tài)系統(tǒng)。據(jù)報(bào)道，耐藥基因在各種水生動(dòng)物的體內(nèi)和糞便中以及水產(chǎn)養(yǎng)殖場(chǎng)的廢水和底泥中均有檢出[7，18，44]。此外，在加工過(guò)程中，水產(chǎn)的下腳料（如魚(yú)腸、魚(yú)鱗及魚(yú)鰓等）中的耐藥菌和耐藥基因也可能因隨意丟棄而進(jìn)入生態(tài)鏈[45]。

已有研究表明，水產(chǎn)源的耐藥基因可經(jīng)HGT轉(zhuǎn)移至其他宿主菌株，包括人體宿主菌。Rhodes等[46]研究發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素抗性編碼質(zhì)粒可通過(guò)接合在人類(lèi)和水產(chǎn)源的多種分離菌株（包括氣單胞菌和大腸桿菌）之間進(jìn)行轉(zhuǎn)移，其結(jié)果為耐藥基因在不同宿主環(huán)境之間傳播提供了直接證據(jù)。從魚(yú)腸源Lactococcus lactis sp.lactis KYA-7中分離出的四環(huán)素抗性質(zhì)粒，以格氏乳球菌為中介菌，通過(guò)接合轉(zhuǎn)移的方式能轉(zhuǎn)移到單增李斯特菌中[47]。此外，付佳倫[48]通過(guò)給斑馬魚(yú)飼喂攜帶耐藥質(zhì)粒菌株，結(jié)果表明，12%的糞便固有細(xì)菌通過(guò)質(zhì)粒的接合獲得了耐藥基因。因此，水產(chǎn)源耐藥基因已經(jīng)成為環(huán)境污染物，并且有在生態(tài)系統(tǒng)中水平轉(zhuǎn)移的潛在可能性，將威脅公共健康。但是這種潛在威脅風(fēng)險(xiǎn)尚未得到充分評(píng)估。

5 結(jié)語(yǔ)

耐藥細(xì)菌和耐藥基因在生態(tài)系統(tǒng)中的擴(kuò)散使細(xì)菌耐藥性問(wèn)題成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)。水產(chǎn)業(yè)等養(yǎng)殖業(yè)面臨的細(xì)菌耐藥性嚴(yán)峻問(wèn)題，已經(jīng)引起了各國(guó)政府相關(guān)部門(mén)和科研學(xué)者的重視。要解決細(xì)菌耐藥性的問(wèn)題，必須多管齊下、多領(lǐng)域協(xié)同、綜合考慮，采取有效的管控策略措施。比如，進(jìn)一步完備相關(guān)規(guī)范立法，加強(qiáng)監(jiān)管和處罰力度，持續(xù)開(kāi)展抗生素使用專(zhuān)項(xiàng)整治活動(dòng);加大對(duì)耐藥基因這類(lèi)新型污染物的監(jiān)測(cè)和研究;借鑒人用抗生素的管控方法來(lái)管控養(yǎng)殖業(yè)的抗生素施用;采取多種形式宣教抗生素安全，規(guī)范使用知識(shí)和禁限用獸藥有關(guān)規(guī)定，提高從業(yè)者對(duì)細(xì)菌耐藥性危害的認(rèn)識(shí);加強(qiáng)抗生素耐藥性削減和抗生素替代品的創(chuàng)新研究，加強(qiáng)水產(chǎn)源細(xì)菌疾病發(fā)生的監(jiān)控;落實(shí)科技下鄉(xiāng)服務(wù)工作，加強(qiáng)從業(yè)者相關(guān)知識(shí)、技能的系統(tǒng)培訓(xùn)，提高從業(yè)者的法律及安全意識(shí)等。

總之，水產(chǎn)業(yè)的細(xì)菌耐藥問(wèn)題是一個(gè)綜合性問(wèn)題，需要政府部門(mén)、科研和監(jiān)管機(jī)構(gòu)及生產(chǎn)企業(yè)等多方共同努力，開(kāi)拓思維，協(xié)同管控。

參考文獻(xiàn)

[1]Pruden A，Pei R，Storteboom H，et al. Antibiotic resistance genes as emerging contaminants：studies in northern Colorado[J].Environmental Science & Technology，2006，40（23）：7445-7450.

[2]The Review on Antimicrobial Resistance.Tackling drug-resistant infections globally： final report and recommendations.https：//amr-review.org/sites/default/files/ 160518_Final%20paper_with%20cover.pdf

[3]吳金軍.華南海水魚(yú)類(lèi)網(wǎng)箱養(yǎng)殖區(qū)耐藥菌和耐藥基因研究[D].上海：上海海洋大學(xué)，2019.

[4]Yuan L，Wang L，Li Z，et al.Antibiotic resistance and microbiota in the gut of Chinese four major freshwater carp from retail markets [J].Environmental Pollution，2019，255：1133327.

[5]張馳.大黃魚(yú)臭氧處理保鮮工藝及其分離細(xì)菌耐藥性研究[D].福州：福建農(nóng)林大學(xué)，2018.

[6]Watts J E M ，Schreier H J，Lanska L，et al.The rising tide of antimicrobial resistance in aquaculture：Sources，sinks and solutions[J].Marine Drugs，2017，15：158.

[7]Muziasari W I，Pitk?nen L K，S?rum H，et al.The resistome of farmed fish feces contributes to the enrichment of antibiotic resistance genes in sediments below Baltic Sea fish farms [J].Frontiers in Microbiology，2017，7：2137

[8]胡軍華，查多，田鵬，等.水產(chǎn)濫用抗生素默認(rèn)的行規(guī)？[J].中國(guó)市場(chǎng)，2011（25）：30-31.

[9]Li K，Liu L，Clausen J H，et al.Management measures to control diseases reported by tilapia （Oreochromis spp.） and whiteleg shrimp （Litopenaeus vannamei） farmers in Guangdong，China [J].Aquaculture，2016，457：91-99.

[10]李建華，宋豐貴.細(xì)菌生物膜形成與細(xì)菌耐藥機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2008，27（1）：70-74.

[11]劉利強(qiáng)，杜娟，劉彥威.細(xì)菌耐藥性的分子機(jī)制[J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2006（10）：47-50.

[12]Depardieu F，Podglajen I，Leclercq R，et al.Modes and modulations of antibiotic resistance gene expression [J].Clinical Microbiology Reviews，2007，20（1）：79-114.

[13]Quinones R A，F(xiàn)uentes M，Montes R M，et al.Environmental issues in Chilean salmon farming：a review [J].Reviews in Aquaculture，2019，11（2）：375-402.

[14]Millanao A，Barrientos M，Gomez C，et al.Injudicious and excessive use of antibiotics：public health and salmon aquaculture in Chile [J].Revista Medica De Chile，2011，139（1）：107-118.

[15]Kirbis A，Krizman M.Spread of antibiotic resistant bacteria from food of animal origin to humans and vice versa [M].Procedia Food Science，2015：148-151.

[16] Founou L L，F(xiàn)ounou R C，Essack S Y.Antibiotic resistance in the food chain：a developing country-perspective [J].Frontiers in Microbiology，2016，7：1881.

[17]Padungtod P，Kadohira M，Hill G.Livestock production and foodborne diseases from food animals in Thailand [J].The Journal of Veterinary Medical Science，2008，70（9）：873-879.

[18]Zhong Y，Chen Z，Dai X，et al.Investigation of the interaction between the fate of antibiotics in aquafarms and their level in the environment [J].Journal of Environmental Management，2018，207：219-229.

[19]Chen B，Lin L，F(xiàn)ang L，et al.Complex pollution of antibiotic resistance genes due to beta-lactam and aminoglycoside use in aquaculture farming [J].Water Research，2018，134：200-208.

[20]Le T X，Munekage Y.Residues of selected antibiotics in water and mud from shrimp ponds in mangrove areas in Viet Nam [J].Marine Pollution Bulletin，2004，49（11-12）：922-929.

[21]Schmidt A S，Bruun M S，Dalsgaard I，et al.Occurrence of antimicrobial resistance in fish-pathogenic and environmental bacteria associated with four danish rainbow trout farms [J].Applied and Environmental Microbiology，2000，66（11）：4908-4915.

[22]崔佳佳，王荻，盧彤巖，等.養(yǎng)殖魚(yú)源嗜水氣單胞菌對(duì)氟喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥機(jī)制[J].水產(chǎn)學(xué)報(bào)，2016，40（3）：495-502.

[23]崔佳佳，王荻，盧彤巖，等.嗜水氣單胞菌對(duì)四環(huán)素類(lèi)藥物誘導(dǎo)耐藥表型及機(jī)理研究[J].微生物學(xué)報(bào)，2016，56（7）：1149-1158.

[24]Hossain S，Wickramanayake M，Dahanayake P S，et al.Species identification，virulence markers and antimicrobial resistance profiles of Aeromonas sp.isolated from marketed hard-shelled mussel （Mytilus coruscus） in Korea [J].Letters in Applied Microbiology，2020，70（3）：221-229.

[25]Nnadozie C E，Odume O N.Freshwater environments as reservoirs of antibiotic resistant bacteria and their role in the dissemination of antibiotic resistance genes [J].Environmental Pollution，2019，254（15）：113067.

[26]Bueno I，Travis D，Gonzalez-Rocha G，et al.Antibiotic resistance genes in freshwater trout farms in a watershed in Chile [J].Journal of Environmental Quality，2019，48（5）：1462-1471.

[27]Duran G.M.and Marshall D.L.Ready-to-eat shrimp as an international vehicle of antibiotic-resistant bacteria [J].Journal of Food Protection，2005，68（11）：2395-2401.

[28]吳雅麗，鄧玉婷，姜蘭，等.廣東省水產(chǎn)動(dòng)物源氣單胞菌對(duì)抗菌藥物的耐藥分析[J].上海海洋大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，22（2）：219-224.

[29]葛錚.不同淡水魚(yú)類(lèi)維氏氣單胞菌的分離鑒定及耐藥性分析[D].吉林：吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)，2015.

[30]Patil H J，Benet-Pearlberg A，Naor A，et al.Evidence of increased antibiotic resistance in phylogenetically-diverse Aeromonas isolates from semi-intensive fish ponds treated with antibiotics [J].Frontiers in Microbiology，2016，7：1875.

[31]Penders J，Stobberingh E E.Antibiotic resistance of motile aeromonads in indoor catfish and eel farms in the southern part of The Netherlands [J].International Journal of Antimicrobial Agents，2008，31（3）：261-265.

[32]葉蕾.廣州市水產(chǎn)養(yǎng)殖品中耐藥共生菌分布及耐藥基因傳播機(jī)制的研究[D].廣州：華南理工大學(xué)，2012.

[33]譚愛(ài)萍.水產(chǎn)動(dòng)物源氣單胞菌耐藥性與質(zhì)粒介導(dǎo)喹諾酮類(lèi)耐藥研究[D].廣州：華南農(nóng)業(yè)大學(xué)，2016.

[34]Dib A L，Agabou A，Chahed A，et al.Isolation，molecular characterization and antimicrobial resistance of enterobacteriaceae isolated from fish and seafood [J].Food Control，2018，88：54-60.

[35]Verner-Jeffreys D W，Welch T J，Schwarz T，et al.High prevalence of multidrug-tolerant bacteria and associated antimicrobial resistance genes isolated from ornamental fish and their carriage water [J].PloS One，2009，4（12）：e8388.

[36]馮永永.畜禽-魚(yú)復(fù)合養(yǎng)殖模式中氣單胞菌Ⅰ類(lèi)整合子的分子流行特征[D].上海：上海海洋大學(xué)，2016.

[37]祝力騁，盧俊婉，王建，等.肺炎克雷伯菌blaCARB-2基因的分布及結(jié)構(gòu)分析[J].遺傳，2018，40（7）：593-600.

[38]Dalsgaard A，F(xiàn)orslund A，Serichantalergs O，et al.Distribution and content of class 1 integrons in different Vibrio cholerae O-serotype strains isolated in Thailand [J].Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2000，44（5）：1315-1321.

[39]吳小梅.美洲鰻鱺與其養(yǎng)殖水體細(xì)菌的耐藥性、抗性基因及整合子的研究[D].廈門(mén)：集美大學(xué)，2016.

[40]Huang Y，Zhang L，Tiu L，et al.Characterization of antibiotic resistance in commensal bacteria from an aquaculture ecosystem [J].Frontiers in Microbiology，2015，6：914

[41]王明貴，袁瑾懿.水產(chǎn)養(yǎng)殖中使用抗菌藥物對(duì)人類(lèi)健康的影響[J].中國(guó)感染與化療雜志，2011，11（2）：107.

[42]Tan S L，Lee H Y，Mahyudin N A.Antimicrobial resistance of Escherichia coli and Staphylococcus aureus isolated from food handler′s hands [J].Food Control，2014，44：203-207.

[43]Rong D，Wu Q，Xu M，et al.Prevalence，virulence genes，antimicrobial susceptibility，and genetic diversity of Staphylococcus aureus from retail aquatic products in China [J].Frontiers in Microbiology，2017，8：714.

[44]Gao Q，Li Y，Qi Z，et al.Diverse and abundant antibiotic resistance genes from mariculture sites of China′s coastline [J].Science of the Total Environment，2018，630：117-125.

[45]洪揚(yáng).大黃魚(yú)供應(yīng)鏈中細(xì)菌抗生素耐藥基因及I類(lèi)整合子研究[D].福州：福建農(nóng)林大學(xué)，2020.

[46]Rhodes G，Huys G，Swings J，et al.Distribution of oxytetracycline resistance plasmids between aeromonads in hospital and aquaculture environments：implication of Tn1721 in dissemination of the tetracycline resistance determinant tetA [J].Applied and Environmental Microbiology，2000，66（9）：3883-3890.

[47]付佳倫.細(xì)菌耐藥基因在斑馬魚(yú)體內(nèi)定植、轉(zhuǎn)移規(guī)律及機(jī)制研究[D].北京：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2017.

[48]Guglielmetti E，Korhonen J M，Heikkinen J，et al.Transfer of plasmid-mediated resistance to tetracycline in pathogenic bacteria from fish and aquaculture environments[J].FEMS Microbiology Letters，2009，293（1）：28-34.

（責(zé)編：張宏民）