老年住院患者重癥藥疹50例臨床分析

樊嬌嬌，曹艷，張安平

安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚性病科，安徽 合肥 230022

藥疹又稱藥物性皮炎，是指藥物通過注射、內(nèi)服、吸入等途徑進入人體后引起皮膚及黏膜的炎癥性損害，嚴重者可累及機體的其他系統(tǒng)，為藥物不良反應的表現(xiàn)形式之一。根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為濕疹型、蕁麻疹型、固定型、多形紅斑型及重癥藥疹等多種類型，其中重癥藥疹［1-2］包括剝脫性皮炎型或紅皮病型藥疹(exfoliative dermatitis，ED)、大皰性表皮松解型或中毒性表皮壞死癥型藥疹(toxic epidermal necrolysis，TEN)、重癥多形紅斑型藥疹(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、藥物超敏反應綜合征(drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS)。重癥藥疹屬于嚴重的藥物不良反應類型，常伴有廣泛皮損、臟器功能受累及全身中毒癥狀，起病急、進展迅速，病死率較高，需早期診斷、及時治療。為了解老年重癥藥疹住院患者的常見致敏藥物種類及臨床特點，現(xiàn)對我科50例老年重癥藥疹患者的臨床資料進行回顧性分析，結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

我科2014年1月至2019年12月收住的重癥藥疹患者。納入標準：①年齡60歲及其以上；②入院前有明確用藥史、皮損表現(xiàn)符合重癥藥疹診斷標準［1-2］。

1.2 方法

回顧性分析50例老年重癥藥疹的臨床特點，包括年齡、性別、用藥原因、可疑致敏藥物、潛伏期、住院天數(shù)、伴隨癥狀、合并基礎(chǔ)疾病、重要器官受累程度、實驗室指標、治療方法及轉(zhuǎn)歸等。以皮疹減輕，停止發(fā)展，全身和局部自覺癥狀好轉(zhuǎn)判定為有效［3］?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

50例重癥藥疹中，男22例，女28例；年齡60～86歲，平均(72.00±7.35)歲。ED 11例(22%)，包括男7例，女4例；SJS 21例(42%)，包括男8例，女13例；TEN 17例(34%)，包括男7例，女10例；DIHS僅女性患者1例(2%)。平均住院時間(13.92±7.18)d，其中ED患者平均(10.09±4.12)d，SJS患者平均(12.29±4.47)d，TEN患者平均(16.94±7.56)d，DIHS患者39 d。

2.2 臨床特征

50例患者中36例伴黏膜受累，其中ED 6例，SJS 19例，TEN 11例，主要累及口、眼、生殖器黏膜。37例伴發(fā)熱，平均體溫(38.80±0.62)℃，其中19例體溫＞39.00℃，包括ED 3例、SJS 9例、TEN 6例、DIHS 1例。25例伴瘙癢，其中ED 7例、SJS 10例、TEN 7例、DIHS 1例。18例出現(xiàn)皮膚松解且伴有不同程度的疼痛癥狀。42例合并基礎(chǔ)疾病，包括原發(fā)性高血壓28例、糖尿病12例、腦梗塞11例、痛風6例、肺部感染6例、冠心病5例、癲癇4例、腎功能異常2例等，其中26例合并2種及以上基礎(chǔ)疾病。

2.3 用藥原因

50例患者發(fā)病前用藥原因有耳鳴、腦梗、癲癇、痛風、高尿酸血癥、外傷、惡性腫瘤、牙痛、帶狀皰疹、類風濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核、青光眼等。

2.4 可疑致敏藥物及平均潛伏期

27例患者可追蹤到確定的致敏藥物，其中別嘌呤醇10例，卡馬西平5例，拉莫三嗪3例，苯巴比妥2例，苯妥英鈉、更昔洛韋、氯吡格雷、頭孢呋辛酯、曲美布汀、尼美舒利及9291靶向藥各1例。同時使用2種藥物者3例，同時使用3種及以上藥物者17例(包括抗結(jié)核藥、多種抗生素聯(lián)合使用、活血化瘀、擴血管藥物等)，藥物不明者3例(包括中藥等)。明確致敏藥物的27例患者中，潛伏期最短為1 h(苯巴比妥肌注)，最長為40 d(別嘌呤醇口服)，平均潛伏期(17.63±12.15)d。詳見表1。

表1 致敏藥物種類、潛伏期及藥疹類型分布Table 1 Types of sensitizing drugs，incubation period and distribution of drug eruption types

2.5 輔助檢查指標

外周血白細胞總數(shù)升高13例(WBC：9.68×109～28.58×109/L)，下降6例(WBC：1.44×109～2.94×109/L)；血紅蛋白下降21例(Hb：49～119 g/L)；血小板計數(shù)下降7例(PLT：42×109～121×109/L)；電解質(zhì)異常15例(主要為高鉀、低鉀、低鈉等)；白蛋白含量下降34例；肝酶(ALT和AST)異常升高23例；腎功能(BUN和Cr)異常30例，其中僅BUN升高14例，僅Cr升高2例，BUN與Cr均升高14例；C反應蛋白升高37例。心電圖異常27例，主要表現(xiàn)為竇速、房顫、早搏、分支傳導阻滯、T波改變、ST-T變化、房室傳導延緩等。皮損創(chuàng)面分泌物細菌培養(yǎng)陽性16例，菌種類型為表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌等。2例別嘌呤醇行HLA等位基因相關(guān)性檢測顯示HLA-B*5801等位基因陽性；2例卡馬西平所致過敏患者未檢出相關(guān)的HLA-B*1502等位基因。詳見表2。

表2 50例老年重癥藥疹類型與輔助檢查結(jié)果(例)Table 2 Types and results of auxiliary tests of 50 elderly patients with severe drug eruption(Case)

2.6 治療及轉(zhuǎn)歸

50例患者入院后均立即停用致敏或可疑致敏藥物，視病情及體重不同，每人每日按0.5～1.0 mg/kg劑量的甲基潑尼龍靜脈滴注(待病情控制皮疹好轉(zhuǎn)后逐漸減量)，同時給予補鉀、護胃、抗高糖處理，并補充足夠的液體容量以維持水電解質(zhì)平衡。其中21例同時予以靜注人丙種免疫球蛋白(10～30 g/d，療程3～5 d)，27例予以人體白蛋白(5～10 g/d，療程3～5 d)營養(yǎng)支持治療。針對部分合并癥患者予以保肝降酶、護腎降壓降糖等對癥治療。所有患者均采取保護隔離措施，合并黏膜損害者定時予以清潔護理，皮膚松解糜爛者外用復方黃柏液、生理鹽水濕敷或換藥包扎等，同時根據(jù)患者炎癥指標、創(chuàng)面培養(yǎng)藥敏結(jié)果合理選用致敏率低的抗生素。經(jīng)積極治療后，43例達到痊愈或好轉(zhuǎn)出院，總有效率86%；1例SJS因伴有多年的風濕性心臟病，對治療方案反應差，最終因呼吸功能衰竭而死亡；6例因年齡偏大、費用支付困難等原因，家屬最終放棄治療自動出院。

3 討論

藥疹為皮膚黏膜藥物反應的表現(xiàn)形式，屬藥物不良反應(adverse drug reaction，ADR)中最多見的一類反應。據(jù)統(tǒng)計，藥疹占ADR的45%［4］，但只有2%的藥疹真正危及生命［5］，若治療不及時可能會導致死亡。文獻報道，SJS和TEN的死亡率分別為4.8%和14.8%［6］，而年齡大于70歲的患者發(fā)生SJS和TEN的風險最高［7］。本組資料顯示，50例老年重癥藥疹類型以SJS最多，其次為TEN和ED，DISH僅1例，與相關(guān)報道［8-9］基本一致。SJS、TEN常伴有口腔、生殖器黏膜及眼結(jié)膜的損害，本組資料也顯示，黏膜受累最多見于SJS，與李捷等［10］報道一致，除黏膜受累外，血液系統(tǒng)改變、肝腎功能損害、創(chuàng)面繼發(fā)感染等均以SJS、TEN多見。

老年重癥藥疹的致敏藥物種類繁多，臨床上有時難以準確判定。本組資料中難以確定致敏藥物者23例(占46%)，其中多為腦梗使用擴管、活血類中成藥及外傷、手術(shù)使用多種抗生素者，這與老年人常伴有基礎(chǔ)疾病且使用多種藥物相關(guān)。單一致敏藥物中以別嘌呤醇、卡馬西平多見，與文獻報道一致［9，11］，可能與多種藥物使用無法確定致敏藥物有關(guān)。隨著免疫學技術(shù)的快速發(fā)展和藥物基因組學研究的進展，已有大量研究發(fā)現(xiàn)，HLA等位基因與藥物引起的皮膚反應有很強的相關(guān)性，如在中國漢族人群、東南亞人群、日本及歐洲人群中，卡馬西平引起的過敏與HLA-B*1502等位基因有關(guān)，別嘌呤醇誘導的SJS/TEN與HLAB*5801相關(guān)［12-13］。在歐洲高加索人群中，HLAB*1502等位基因的頻率較低(0.001%)，而在亞洲人群中較高(1.6%～11%)，在韓國人群中HLA-A*3101、HLA-B*1511、HLA-A*2402與抗癲癇藥誘導的皮膚反應應有強相關(guān)性［14］。本組資料中，別嘌呤醇所致過敏的2例患者HLA-B*5801等位基因陽性，而卡馬西平所致過敏的2例患者HLA-B*1502等位基因陰性。藥物基因組學研究可幫助臨床醫(yī)生在使用相關(guān)藥物時進行相關(guān)的易感基因檢測，篩選易感人群，減少藥疹的發(fā)生，并在可疑癥狀出現(xiàn)時及時診斷、積極治療。

本組資料中住院時間最長的患者為卡馬西平所致DIHS，也稱伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)。DIHS目前尚無統(tǒng)一的診斷標準，國際上采用較多的為2006年日本醫(yī)學會制定的診斷標準［15］及2007年歐洲嚴重皮膚不良反應登記處(RegiSCAR)提出的DRESS評分及診斷標準［16］。該患者入院時即有皮疹、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、血液系統(tǒng)改變和肝損害等常見臨床表現(xiàn)，住院期間反復高熱、皮疹再發(fā)加重呈TEN改變、肺炎癥狀持續(xù)進展及間質(zhì)性改變，多次訴胸悶不適并出現(xiàn)Ⅰ型呼衰。DRESS患者最常見的肺部影像學表現(xiàn)即為間質(zhì)浸潤，72%的患者出現(xiàn)咳嗽和呼吸短促癥狀［17］。在治療過程中以大劑量糖皮質(zhì)激素為治療原則［18-19］，同時應用靜注人丙種球蛋白、積極治療并發(fā)癥等綜合性療法。針對患者的感染癥狀及血液系統(tǒng)改變等并發(fā)癥，予以抗感染及輸注新鮮血漿、凝血因子、纖維蛋白原和人體白蛋白等支持治療，病情控制并最終好轉(zhuǎn)出院?？R西平是導致DRESS的最常見藥物之一［20］，Jain等［21］報道的1例卡馬西平導致的DRESS患者同樣合并有多器官損傷，提示臨床用藥時必須仔細監(jiān)測患者藥物不良反應，避免不合理的藥物使用，在藥疹診治過程中如出現(xiàn)相關(guān)癥狀應警惕DIHS發(fā)生可能，有條件者可完善HHV-6這一特異性實驗室檢查指標。

重癥藥疹在治療上應早期予以足量糖皮質(zhì)激素，并輔助丙種球蛋白、人體白蛋白或新鮮血漿等治療措施。但老年患者多伴有基礎(chǔ)疾病以及肝腎功能的降低，藥疹引起的內(nèi)臟損害可進一步加重患者的肝腎損害，在治療中更易出現(xiàn)激素相關(guān)副作用，或者可能會進一步加重患者本身的基礎(chǔ)疾病，在日常診療中，應詳細詢問患者既往藥物過敏史及用藥史，嚴格掌握用藥指征，避免濫用藥物。早期發(fā)現(xiàn)及時治療可減輕后期損害，對于卡馬西平、別嘌呤醇等藥物，有條件者可做有關(guān)藥物基因檢測。