銀屑病與特應(yīng)性皮炎的T細(xì)胞免疫失衡機(jī)制研究進(jìn)展

王宇，楊斌

南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院，廣東 廣州 510091

銀屑病(psoriasis，本文中指尋常型銀屑病，psoriasis vulgaris)與特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是皮膚科兩種常見(jiàn)的以T細(xì)胞介導(dǎo)免疫炎癥和角質(zhì)形成細(xì)胞異常分化為特征的慢性炎癥性疾病。兩種疾病的發(fā)病均與免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞失衡有關(guān)，既往認(rèn)為銀屑病主要由輔助性T細(xì)胞(Th)1介導(dǎo)，而AD主要由Th2細(xì)胞介導(dǎo)。近年來(lái)，隨著研究的深入，Th2細(xì)胞和Th22細(xì)胞激活被認(rèn)為是急性AD的主要啟動(dòng)子，Th1和Th17/白介素(IL)-23途徑的激活標(biāo)志著AD向慢性狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，而Th17/IL-23途徑被認(rèn)為在銀屑病中起核心作用。當(dāng)銀屑病與AD被視為疾病過(guò)程時(shí)，潛在的免疫激活以及由此導(dǎo)致的組織和功能改變使得兩種疾病存在許多重疊和相似之處。不同的疾病表型的組織反應(yīng)可能與不同的極性免疫軸激活(或抑制)模式有關(guān)。臨床上，銀屑病和AD在同一患者身上同時(shí)出現(xiàn)，使用生物制劑治療兩種疾病時(shí)，也有出現(xiàn)向另外一種疾病偏移的報(bào)道［1-3］，因此給臨床診斷和治療帶來(lái)了挑戰(zhàn)，本文將從T細(xì)胞免疫失衡機(jī)制方面對(duì)銀屑病與AD兩種疾病的共性與差異作綜述匯報(bào)，初步探討遇到復(fù)雜臨床情況的應(yīng)對(duì)策略。

1 銀屑病與AD

銀屑病與AD的臨床異同點(diǎn)表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。①發(fā)病年齡：AD通常主要在嬰幼兒和兒童中發(fā)病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，有10%～20%的兒童患有AD［4］。銀屑病偶爾會(huì)出現(xiàn)在幼兒中，但是發(fā)病高峰在青春晚期和成年早期，在歐洲成人中的發(fā)病率約3%，其他種族發(fā)病率通常小于0.5%［5］。②發(fā)病部位：銀屑病與AD的好發(fā)部位不同，前者通常累及伸側(cè)，而后者通常累及屈側(cè)。銀屑病皮損通常為邊界清晰的慢性斑塊，而AD可以表現(xiàn)為斑塊或者斑片，通常邊界不清晰。③伴隨疾?。篈D患者常伴有哮喘，季節(jié)性過(guò)敏或食物過(guò)敏。銀屑病通常與過(guò)敏無(wú)關(guān)，但是常伴有銀屑病性關(guān)節(jié)炎。④診斷：銀屑病的診斷一般是基于病史和皮損形態(tài)做出的臨床診斷，而AD已有公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，兩者在臨床上是可區(qū)分的疾病。雖然采用臨床標(biāo)準(zhǔn)可以區(qū)分絕大多數(shù)銀屑病與AD，但是據(jù)估計(jì)，約有5%的兒童患者出現(xiàn)AD和銀屑病的重疊現(xiàn)象，因此需要對(duì)兩種疾病有更多的了解［6］。

不同的T細(xì)胞種群由其獨(dú)特細(xì)胞因子產(chǎn)生的模式所定義。Th1細(xì)胞產(chǎn)生γ-干擾素(IFN-γ)，而Th2細(xì)胞產(chǎn)生白介素(interleukin，IL)-4、IL-5和IL-13，Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17(IL-17A/IL-17F)、IL-26、IL-29，Th22細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-22。在對(duì)歐美人群進(jìn)行研究時(shí)，銀屑病和AD表現(xiàn)出不同的T細(xì)胞極性和不同的細(xì)胞因子譜。銀屑病是一種主要由Th17細(xì)胞和相關(guān)的IL-17激活驅(qū)動(dòng)的疾病，而最近的研究發(fā)現(xiàn)，AD比以Th17/IL-23為中心的銀屑病來(lái)說(shuō)更具有異質(zhì)性。近年來(lái)，基于患病率、臨床特征、IgE水平、伴發(fā)的異位性體質(zhì)、絲聚蛋白基因突變等，人們將AD進(jìn)行了生物學(xué)分型，這些亞型包括內(nèi)源性AD和外源性AD，兒童AD和成人AD，以及基于種族的亞型(例如亞洲AD、歐美AD和非裔美國(guó)AD)。AD具有與IL-4和IL-13過(guò)度生產(chǎn)相關(guān)的強(qiáng)Th2成分，Th22細(xì)胞和Th1細(xì)胞在兩種疾病中均激活，伴隨著IL-22和IFN-γ產(chǎn)生增加。但是AD的一些特殊的亞型，包括亞洲人群AD，內(nèi)源性AD和兒童AD［7-8］，具有明顯的IL-17成分，且其組織學(xué)與銀屑病獨(dú)特的組織病理學(xué)有重疊。因此，銀屑病和AD可能存在跨疾病譜，其中極性T細(xì)胞軸可以動(dòng)態(tài)變化存在，并造成一些重疊的疾病特征。

2 Th1細(xì)胞與Th2細(xì)胞

早期，銀屑病和AD被分別認(rèn)為是由Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞介導(dǎo)的疾病。具有p35和p40 2個(gè)亞基的異二聚體IL-12，可以驅(qū)動(dòng)Th1細(xì)胞分化。與AD患者相比，銀屑病患者的皮損中IL-12 p40 mRNA的表達(dá)明顯增高。由于銀屑病Th1軸高度活化(IL-12和IFN-γ)，Th2活化較低，銀屑病被歸類為Th1疾病。改變Th1/Th2平衡或直接靶向IL-12的烏司奴單抗(ustekinumab)被開(kāi)發(fā)用來(lái)治療銀屑病。最初認(rèn)為烏司奴的療效驗(yàn)證了IL-12/Th1軸在銀屑病患者中的致病作用，但是隨著IL-23調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，這種觀點(diǎn)被改變。IL-23由p19和p40(與IL-12共有)2個(gè)亞基組成?，F(xiàn)在已明確，IL-23/IL-17的拮抗作用足以逆轉(zhuǎn)銀屑病細(xì)胞和分子疾病的特征，因此，目前認(rèn)為銀屑病的主要驅(qū)動(dòng)因素是17型(Th17、Tc17)T細(xì)胞［9］。AD被認(rèn)為是一種典型的Th2型疾病，這種觀點(diǎn)受到多種證據(jù)支持：與銀屑病患者相比，AD患者中Th2產(chǎn)物水平增加，皮膚中抗菌肽(AMP)水平相對(duì)降低，血液中IFN-γ的水平較低。無(wú)論IgE水平是否升高(內(nèi)源性還是外源性AD)，幾乎所有AD患者均存在Th2細(xì)胞激活、Th2過(guò)表達(dá)細(xì)胞因子(IL-4、IL-5和IL-13)和趨化因子(CCL17、CCL18和CCL22)以及Th22細(xì)胞因子IL-22。Th2趨化因子活化可能與皮膚表型直接相關(guān)。Th2細(xì)胞因子調(diào)節(jié)與皮膚屏障功能相關(guān)的功能，如調(diào)節(jié)表皮角化和抗微生物蛋白的產(chǎn)生，抑制表皮分化蛋白，如絲聚蛋白、兜甲蛋白和內(nèi)披蛋白等［10］。因此抑制Th2細(xì)胞因子可作為AD的治療策略。度普利尤單抗(dupilumab)是一種阻斷IL-4受體的抗體，可以與IL-4和IL-13的受體結(jié)合，阻斷下游炎癥通路發(fā)揮作用。通過(guò)這種治療，16周時(shí)，75%的患者獲得濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(eczema area and severity index，EASI)75改善反應(yīng)，50%的患者獲得EASI 90反應(yīng)［11］。

因此，既往很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)認(rèn)為銀屑病Th1細(xì)胞介導(dǎo)，而AD由Th2細(xì)胞介導(dǎo)。

3 Th17細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg)

Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)將簡(jiǎn)單的Th1/Th2雙向平衡概念轉(zhuǎn)變?yōu)?向平衡系統(tǒng)。至今，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)/IL-23/IL-17A軸被認(rèn)為是銀屑病致病的主要驅(qū)動(dòng)力［12］。而Th17細(xì)胞被認(rèn)為是銀屑病的最主要驅(qū)動(dòng)因素。銀屑病遺傳的許多風(fēng)險(xiǎn)等位基因編碼的蛋白質(zhì)可控制Th17型細(xì)胞的分化。因此，銀屑病在很大程度上被認(rèn)為是產(chǎn)生特征性的組織表型的17型“極性”的一個(gè)例子，這一結(jié)果得到了以下觀察的證實(shí)：對(duì)IL-17A的抑制(司庫(kù)奇尤單抗和依奇珠單抗)和IL-17受體A亞單位(brodalumab)的阻滯可以逆轉(zhuǎn)高達(dá)90%銀屑病患者的臨床、組織學(xué)和分子特征［13-14］。銀屑病患者中，除了IL-17，其他相關(guān)的Th17細(xì)胞因子也上調(diào)，包括C-C趨化因子配體(CCL)20、C-X-C基序趨化因子配體(CXCL)8、CXCL1。同樣，基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)和抗菌肽如β-防御素2，LL37和S100都受到IL-17A和IL-17F控制［15-16］。AD急性期除了Th2和Th22細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)，Th17軸也被激活，后者可能在促進(jìn)Th2細(xì)胞分化中起作用［17］。值得提出的是，亞洲AD(即使IgE水平升高)呈現(xiàn)出歐洲AD和銀屑病患者之間的混合表型(包括增生增加、角化不全、Th17活化更高和強(qiáng)大的Th2成分)［8］。中國(guó)AD患者外周血Th17細(xì)胞百分比，RORγt，IL-17和IL-23水平明顯高于健康對(duì)照者，但Th1細(xì)胞百分比低于銀屑病患者［18］。

Treg在調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞反應(yīng)中的雙重作用：一方面，Treg可以抑制Th17細(xì)胞反應(yīng)。在穩(wěn)態(tài)條件下，初始T細(xì)胞分化外周來(lái)源的Treg(peripherally derived Treg，pTreg)。pTreg與胸腺來(lái)源的Treg(Thymus-derived Treg，tTreg)可以共同耐受觸發(fā)Th17細(xì)胞的樹突狀細(xì)胞。效應(yīng)Treg可產(chǎn)生類似IL-10或纖維蛋白原樣蛋白2的因子抑制Th17細(xì)胞［19］；另一方面，Treg可以促進(jìn)Th17細(xì)胞反應(yīng)。Treg通過(guò)結(jié)構(gòu)性高表達(dá)CD25((IL-2Ra)消耗局部IL-2，可以促進(jìn)Th17細(xì)胞分化［20］。研究表明，銀屑病患者的Treg細(xì)胞功能受損［21］，并且在銀屑病炎癥條件下Treg細(xì)胞容易轉(zhuǎn)化為致病性Th17細(xì)胞，IL-21可通過(guò)促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)Th17細(xì)胞的分化和功能，下調(diào)Treg細(xì)胞的分化以及加劇Th17和Treg細(xì)胞的失衡而促進(jìn)銀屑病的發(fā)?。?2］。類似的，與健康對(duì)照組相比，AD患者的Treg細(xì)胞百分比、Foxp3和TGF-βmRNA水平降低，而且AD嚴(yán)重度評(píng)分與Th17細(xì)胞百分比、Th17/Treg比率呈正相關(guān)，與Treg細(xì)胞百分比呈負(fù)相關(guān)［18］。

因此，影響Treg/Th17平衡調(diào)節(jié)的因素成為了銀屑病和特應(yīng)性皮炎治療干預(yù)的潛在目標(biāo)。如直接控制細(xì)胞脂肪酸代謝可以改變Th17和Treg發(fā)育之間的平衡［23］。近年來(lái)，免疫代謝在免疫學(xué)領(lǐng)域越來(lái)越受到關(guān)注。通過(guò)使用細(xì)胞代謝如糖酵解、脂肪酸或線粒體代謝過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶的小分子抑制劑實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫代謝的調(diào)控成為研究熱點(diǎn)。

4 T22細(xì)胞

產(chǎn)生IL-22的T細(xì)胞為T22細(xì)胞，包括CD4+(Th22)細(xì)胞和CD8+(Tc22)細(xì)胞。盡管在銀屑病發(fā)病中，IL-22介導(dǎo)表皮增殖，顆粒層減少。與銀屑病相比，IL-22在AD中有著更重要的作用，T22細(xì)胞在慢性AD皮損中明顯增加，且與疾病嚴(yán)重程度成正相關(guān)。與銀屑病患者相比，AD中對(duì)IL-22抗體反應(yīng)更強(qiáng)［24］。

5 Th2細(xì)胞與Th17細(xì)胞

體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-17A促進(jìn)初始T細(xì)胞向Th2分化，提示IL-17介導(dǎo)Th2型免疫反應(yīng)，并且IL-17A信號(hào)可能是AD的治療靶標(biāo)［17］。但是IL-17A不能自行決定分化的方向，而可能根據(jù)細(xì)胞因子環(huán)境同時(shí)作為Th1和Th2分化的增強(qiáng)子［17］。另一方面，IL-4被認(rèn)為潛在地抑制IL-17A的產(chǎn)生［25］。此外，與銀屑病相比，AD中的Th17軸減弱。因此，IL-17A似乎可以促進(jìn)Th2細(xì)胞因子IL-4的分泌，Th2細(xì)胞因子可能抑制IL-17A產(chǎn)生作為反饋機(jī)制。兒童AD早期發(fā)作的非病灶和病灶皮膚中，IL-19的水平明顯上調(diào)。IL-19由IL-17和IL-4/IL-13誘導(dǎo)，并增強(qiáng)了IL-17對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的影響和增加S100As的產(chǎn)生［26-27］。與銀屑病相似，亞洲AD患者中IL-19水平增加和Th17細(xì)胞活化增強(qiáng)。AD患者皮膚增生與Th2標(biāo)志物之間的相關(guān)性可能歸因于IL-19水平高度增高，IL-19可能橋接Th2和Th17軸［7］。

6 Th1細(xì)胞與Th17細(xì)胞

Th1細(xì)胞與Th17細(xì)胞在銀屑病發(fā)病中都被激活。然而與歐美AD患者相比，在亞洲AD患者中，Th1相關(guān)分子(IFN-γ、CXCL9、CXCL10、MX1和STAT1)明顯降低［8］。因?yàn)閾?jù)報(bào)道IL-17和干擾素具有相互負(fù)調(diào)節(jié)能力［28］，亞洲AD患者的Th1途徑減少可能是由于IL-17對(duì)Th1的負(fù)調(diào)節(jié)作用。

7 結(jié)語(yǔ)

銀屑病和AD都是系統(tǒng)性炎癥性疾病，T細(xì)胞極化及相關(guān)的細(xì)胞因子上調(diào)是兩種疾病的共同特征。然而，細(xì)胞因子上調(diào)的方式不同。如果說(shuō)銀屑病代表了Th17單極免疫途徑驅(qū)動(dòng)的疾病，AD則代表多種極性免疫途徑驅(qū)動(dòng)疾病(或疾病譜)。因此，AD的控制可能需要微調(diào)Th1、Th2、Th17/22和Treg細(xì)胞之間微妙的四向平衡才能實(shí)現(xiàn)。抑制IL-17途徑對(duì)于銀屑病患者似乎是最好的治療方法，而AD作為“多軸”免疫疾病，需要將來(lái)的臨床試驗(yàn)來(lái)確定Th2、Th2和/或Th17軸的相對(duì)作用，甚至需要個(gè)性化聯(lián)合阻斷Th2、Th22和潛在的Th17免疫軸，因?yàn)檫@些途徑在不同的AD亞型中表達(dá)。

近年來(lái)，生物制劑的出現(xiàn)使銀屑病和AD的治療取得重大進(jìn)展，但是近年來(lái)陸續(xù)有使用腫瘤壞死因子-α(TNFα)拮抗劑［29］和IL-17A抑制劑［1］治療銀屑病出現(xiàn)AD樣皮炎的病例報(bào)道。除此之外，使用IL-4R拮抗劑治療AD后亦有發(fā)生銀屑病樣皮炎的報(bào)道［2-3］。這些情況可能解釋為：Th1和Th2途徑密切相關(guān)，正常生理狀態(tài)下處于一種平衡狀態(tài)，當(dāng)Th1反應(yīng)被阻止或減少后，Th2反過(guò)來(lái)會(huì)增加，反之亦然［30］。與TNF-α拮抗劑一樣，抗IL-17藥物可阻斷Th1途徑，這可能可以解釋使用IL-17A拮抗劑治療銀屑病后出現(xiàn)AD樣皮炎的原因，這種情況可能與遺傳背景相關(guān)。不同細(xì)胞因子拮抗劑治療銀屑病或者AD時(shí)可能使T細(xì)胞免疫失衡，具有向另外一種疾病表型轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，在使用生物制劑治療時(shí)需要考慮的問(wèn)題包括：治療銀屑病前需要仔細(xì)詢問(wèn)患者的特應(yīng)性病史及家族史，并探索是否有必要常規(guī)檢查IgE；治療AD時(shí)需要重視患者的臨床特征；治療銀屑病或者AD過(guò)程中，如果出現(xiàn)疾病加重的情況，需警惕由于遺傳背景不同出現(xiàn)的免疫失衡使原有疾病向另外一種疾病表型漂移的可能性；是否建議篩查炎癥因子確定AD是以何種T細(xì)胞極化為主而針對(duì)性選擇使用生物制劑。