安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線治療小細(xì)胞肺癌的臨床療效

陸璽，錢文霞，陳麗秀

（蘇州大學(xué)附屬?gòu)埣腋坩t(yī)院 呼吸與危重癥學(xué)科，江蘇 張家港 215600）

0 引言

肺癌的種類極多，約有15%為小細(xì)胞肺癌，該類病變屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，一般很難得到良好的預(yù)后，僅有不到5%的人群能維持五年生存率。一線放化療實(shí)施期間，肺部的癌變組織能保持較高的敏感性，能大幅緩解癌癥，但存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等問題，且會(huì)對(duì)一線藥物產(chǎn)生耐藥性，增加小細(xì)胞肺癌治療難度[1-2]。針對(duì)此類群體需行二線治療，其中伊立替康使用頻繁，輔以順鉑治療，能抑制癌變細(xì)胞的政治，但存在嚴(yán)重的骨髓抑制等問題，且會(huì)增加癌細(xì)胞的耐藥問題。近年安羅替尼得到使用，作為酪氨酸激酶抑制劑，該藥物展示出較強(qiáng)的選擇性，能夠?qū)ρ軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子發(fā)揮阻礙作用，可強(qiáng)化抗腫瘤機(jī)制，能阻礙肺癌進(jìn)展，增強(qiáng)肺功能[3-4]。對(duì)此，研究在52的樣本量下納入小細(xì)胞肺癌患者。

1 資料與方法

1.1 一般資料。在52的樣本量下納入小細(xì)胞肺癌患者，入院后隨機(jī)抽簽，結(jié)果是參考組、治療組，組內(nèi)涉及的樣本量均是26例，樣本均在2018年8月至2021年8月入選。參考組：男16例，女10例；年齡40～75歲，平均（57.40±2.96）歲；病程3～15個(gè)月，平均（9.58±1.64）個(gè)月。治療組：男15例，女11例；年齡41～76歲，平均（58.03±2.21）歲；病程4～15個(gè)月，平均（9.91±1.50）個(gè)月。兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。入組原則：確診為小細(xì)胞肺癌；均需行二線治療；簽署同意書；一線治療距今超過兩個(gè)月；預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月；對(duì)安羅替尼等藥物均不過敏；委員會(huì)同意研究。排除原則：二線治療前已存在各不良事件；存在中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移的情況；此前有安羅替尼治療史；存在藥物依賴史；胸腔積液者；血管不清者。

1.2 方法。參考組：伊立替康（H20123181）治療，該藥物使用途徑為靜滴，時(shí)間為化療第1、8 d，此期間內(nèi)均需保持60 mg/m2的劑量。治療組：增加安羅替尼（H20180003）治療，該藥物使用途徑為口服，每天傍晚口服，單次劑量控制在12 mg，口服14 d后，需停藥7 d，以此為一個(gè)周期，兩組共行6個(gè)周期的治療。

1.3 觀察指標(biāo)。緩解率的評(píng)估如下，①未在肺部觀察到癌變病灶，此后四周內(nèi)未出現(xiàn)新的肺部病灶，為完全緩解；②肺部病灶直徑縮小，且幅度不低于30%，此后四周內(nèi)肺部的各病灶未改變，為部分緩解；③肺部病灶直徑縮小，一般幅度低于30%，或在肺部觀察到新病灶，為穩(wěn)定；④和上述不同是進(jìn)展。生化指標(biāo)的觀察，時(shí)間為用藥前后，需獲得小細(xì)胞肺癌患者的靜脈血，以3000 r/min為參數(shù)，對(duì)標(biāo)本行離心處理，經(jīng)過酶聯(lián)免疫法的使用，需檢測(cè)各肺癌患者的VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）、sDR5（可溶性死亡受體5），此過程中還需檢測(cè)PTN（多效生長(zhǎng)因子）。不良反應(yīng)常見骨髓抑制、血小板減少等，還存在胃腸道反應(yīng)等事件。分化指標(biāo)的觀察時(shí)間為用藥前后，需獲得小細(xì)胞肺癌患者的靜脈血，以3500 r/min為參數(shù)，對(duì)標(biāo)本行離心處理，準(zhǔn)備相關(guān)試劑盒，完成TNT-β1（血漿轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1）的檢測(cè)，同時(shí)要檢測(cè)各樣本的MMP2（基質(zhì)金屬蛋白酶2）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。SPSS 24.0中，（n/%）表示緩解率、不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料，（±s）表示生化指標(biāo)等計(jì)量資料，χ2、t檢驗(yàn)后，若小細(xì)胞肺癌治療有意義，需P＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組緩解率對(duì)比。小細(xì)胞肺癌治療后達(dá)到的緩解率在治療組（84.62%）比參考組（57.69%）高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組緩解率對(duì)比[n（%）]

2.2 兩組生化指標(biāo)對(duì)比。用藥前關(guān)于VEGF、sDR5以及各患者PTN的檢驗(yàn)，未在治療組、參考組表現(xiàn)出差異（P＞0.05）。用藥后關(guān)于VEGF、sDR5以及各患者PTN的檢驗(yàn)，有較大差異，在治療組均比參考組低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組生化指標(biāo)對(duì)比（±s）

表2 兩組生化指標(biāo)對(duì)比（±s）

組別（n=26） VEGF（ng/L） sDR5（ng/L） PTN（μg/L）用藥前 用藥后 用藥前 用藥后 用藥前 用藥后治療組 589.43±22.80 361.94±20.47 21.45±3.01 11.50±2.49 551.49±30.73 296.18±26.40參考組 588.17±22.64 405.81±20.33 21.99±3.68 14.83±2.62 552.93±30.84 351.59±28.55 t 0.2000 7.7537 0.5792 4.6977 0.1687 7.2659 P 0.8423 0.0001 0.5651 0.0001 0.8667 0.0001

2.3 兩組不良反應(yīng)對(duì)比。小細(xì)胞肺癌用藥后不良反應(yīng)在治療組（23.08%）和參考組（11.54%）無(wú)差異，P＞0.05。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)對(duì)比[n（%）]

2.4 兩組分化指標(biāo)對(duì)比。用藥前經(jīng)TGF-β1以及各樣本的MMP2等評(píng)估分化情況，在治療組和參考組無(wú)差異（P＞0.05）。用藥后經(jīng)TGF-β1以及各樣本的MMP2等評(píng)估分化情況，數(shù)據(jù)均降低，且在治療組比參考組低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組分化指標(biāo)對(duì)比（±s）

表4 兩組分化指標(biāo)對(duì)比（±s）

組別（n=26）TGF-β1（μg/L） MMP2（μg/L）用藥前 用藥后 用藥前 用藥后治療組 45.92±5.03 18.76±4.27 165.32±22.71 54.83±7.06參考組 45.18±5.54 24.95±4.03 165.98±22.64 62.69±7.81 t 0.5043 5.3757 0.1049 3.8068 P 0.6163 0.0001 0.9168 0.0004

3 討論

小細(xì)胞肺癌在各因素影響下發(fā)生率增高，該病存在化療耐藥性等問題，經(jīng)早期檢出后可行肺癌根治術(shù)治療，但該類肺癌癥狀缺乏典型性，常在晚期時(shí)方能檢出，此時(shí)僅能經(jīng)過放化療抑制肺部癌變細(xì)胞的增殖擴(kuò)散[5]。一線治療期間，可抑制肺部癌變病灶的增殖，但持續(xù)性化療會(huì)造成耐藥問題，降低癌癥治療效果，還會(huì)造成小細(xì)胞肺癌的復(fù)發(fā)，為延續(xù)生命，需增加二線治療。以往二線治療以順鉑為主，常增加伊立替康，此藥物能結(jié)合拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，此過程中可抑制癌變細(xì)胞DNA的復(fù)制，然而此方案下會(huì)造成較多不良事件，且無(wú)法得到較好的肺癌抑制效果，容易加重肺部損傷[6-7]。

研究指出，肺部癌變細(xì)胞的增殖一般會(huì)受到蛋白絡(luò)氨酸激酶的影響，若能在治療期間阻斷其通路，則能阻礙癌變細(xì)胞的擴(kuò)散。以此為基礎(chǔ)，臨床增加安羅替尼治療，該藥物安全性高，經(jīng)口服后能進(jìn)行轉(zhuǎn)化，可抑制VEGF，直接在肺部發(fā)揮作用，能抑制靶器官位置腫瘤病灶的增殖[8]。該藥屬于絡(luò)氨酸激酶抑制劑，經(jīng)對(duì)應(yīng)治療后，能在肺癌患者機(jī)體內(nèi)影響血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，在此位置以及其他靶點(diǎn)發(fā)揮作用，可阻止腫瘤血管的生長(zhǎng)和增殖，以此達(dá)到消除腫瘤組織的效果，可改善肺功能。安羅替尼使用期間能保持較高的血藥能讀，達(dá)到約116 h的半衰期，能維持持續(xù)性的抗腫瘤效果，且能降低藥物使用頻率，以減少藥物累積情況，減輕肝臟代謝負(fù)擔(dān)，可預(yù)防肝腎損傷[9]。該藥口服后能發(fā)揮保護(hù)性自噬即使，可加速癌癥細(xì)胞的凋亡，阻礙肺部各新生兒血管的生成，以抑制肺癌加重。以伊立替康為基礎(chǔ)，輔以安羅替尼治療，可提高靶器官作用效果，抑制新生血管，阻礙肺癌進(jìn)展，減輕肺部損傷[10]。

VEGF被臨床證實(shí)為血管生成刺激因子，此物質(zhì)能加速血管的生成，還能增加細(xì)胞增殖情況，此過程中會(huì)出現(xiàn)血管通透性增加的情況，容易對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生不良影響[11]。較高的VEGF水平，會(huì)增加基質(zhì)膠原酶的表達(dá)，常增加血管損傷。sDR5一般在機(jī)體中水平極低，然而在肺部癌變病灶出現(xiàn)后，會(huì)出現(xiàn)迅速升高的情況，且會(huì)結(jié)合機(jī)體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞壞死因子。各生化指標(biāo)中，PTN的特點(diǎn)體現(xiàn)在親和力強(qiáng)，能增加各細(xì)胞的刺激，增加機(jī)體內(nèi)VEGF的表達(dá)，會(huì)造成腫瘤細(xì)胞的增殖擴(kuò)散。TGF-β1在多種免疫細(xì)胞調(diào)控機(jī)制下能發(fā)揮參與作用，該物質(zhì)有Treg細(xì)胞分泌所得，能糾正機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)[12-13]。MMP2在臨床被證實(shí)為鋅依賴性酶，此物質(zhì)一般會(huì)參與信號(hào)傳導(dǎo)，當(dāng)肺癌出現(xiàn)后存在較多新生血管，即會(huì)造成此指標(biāo)的上升。而研究在伊立替康的基礎(chǔ)上，增加安羅替尼治療，可發(fā)揮雙重機(jī)制，可直接在靶器官發(fā)揮作用，抑制肺部腫瘤細(xì)胞的增殖，且該藥物的安全性高，能防止小細(xì)肺癌患者產(chǎn)生耐藥性，也能減少不良事件，利于增加小細(xì)胞肺癌患者的接受度[14-15]。

綜上所述，安羅替尼+伊立替康的方案可推廣，緩解率高，可降低VEGF等水平，能保護(hù)血管，預(yù)防骨髓抑制等事件，可降低治療風(fēng)險(xiǎn)。