華蟾素膠囊在局部晚期食管鱗癌同步放化療中的應(yīng)用價(jià)值

戚誠(chéng) 趙曉東 胡寧 李渡斌 石暢 劉博

食管癌是多發(fā)及惡性度較高的惡性腫瘤之一，在歐美及我國(guó)均呈現(xiàn)發(fā)病率及病死率上升趨勢(shì)，我國(guó)食管癌病理類型多為鱗癌。60%左右的食管癌發(fā)現(xiàn)時(shí)為局部晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，NCCN指南推薦同步放化療作為不可手術(shù)的局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)療法[1-3]。但是同步放化療的療效差異很大，對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期及整體生存期的提高較為有限，很多治療中心對(duì)治療方案進(jìn)行了調(diào)整，但仍不能明顯提高生存期。隨著對(duì)中藥抗腫瘤作用研究的深入，中藥抗腫瘤作用得到肯定，并能夠減少放化療的毒副作用，受到越來(lái)越多的研究者關(guān)注[4]。華蟾素膠囊作為目前廣泛應(yīng)用的消化系統(tǒng)腫瘤的輔助治療藥物之一，具有消腫、止痛及解毒的功效，在用于食管癌治療的研究中，華蟾素膠囊針對(duì)局部晚期食管鱗癌的療效研究較少，且缺乏系統(tǒng)性[5]。本研究通過(guò)探討華蟾素膠囊聯(lián)合同步放化療對(duì)局部晚期食管鱗癌的近期療效、長(zhǎng)期生存情況及不良反應(yīng)，客觀評(píng)價(jià)其療效和安全性，為晚期食管鱗癌的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2013年1月至2016年1月在河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤外科確診為局部晚期食管鱗癌患者82例，采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)法平均分為試驗(yàn)組及對(duì)照組，每組41例。試驗(yàn)組中，男29例，女12例；平均年齡(62.4±14.8)歲；體重指數(shù)(27.3±5.2)kg/m2；KPS評(píng)分(88.5±8.6)；SF-36評(píng)分(55.6±12.9)分；病灶位于上胸段11例，中胸段17例，下胸段13例；病灶長(zhǎng)度≥5 cm 11例，<5 cm 30例。對(duì)照組41例，其中男27例，女14例；平均年齡(61.5±14.2)歲；體重指數(shù)(27.1±6.1)kg/m2；KPS評(píng)分(89.0±8.7)；SF-36評(píng)分(56.5±11.6)分；病灶位于上胸段10例，中胸段19例，下胸段12例；病灶長(zhǎng)度≥5 cm 12例，<5 cm 29例。3組患者在年齡、性別比、體重指數(shù)、KPS評(píng)分、SF-36評(píng)分、病灶部位及病灶長(zhǎng)度等治療前指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①初治食管癌患者，胃鏡下病理為診斷為鱗狀細(xì)胞癌，經(jīng)超聲內(nèi)鏡及核磁共振(MRI)明確腫瘤分期局部為T4,TNM分期為ⅣA；②ECOG體力狀況評(píng)分為0～1分；③預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。④所有患者無(wú)放化療禁忌證，均依照治療方案完成全程放化療；⑤本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，納入研究患者均簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)接受其他抗腫瘤治療；②存在無(wú)法吞咽、慢性腹瀉等影響藥物服用或吸收的情況；③有活動(dòng)性感染或免疫缺陷病史；④間質(zhì)性肺病史；⑤未完成全程放化療者予以除外，同時(shí)合并其他惡性腫瘤者予以除外。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組：采用同步放化療方法。①放療：受試者取仰臥位，自由呼吸狀態(tài)下熱塑體模固定，使用Varian2300C/D直線加速器進(jìn)行CT 掃描，層厚5 mm，逐層掃描，根據(jù)掃描圖像進(jìn)行三維立體重建。參考食管造影片、纖維食管鏡、CT 圖像，勾畫答題腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)、臨床靶體積(clinical target volume，CTV)、計(jì)劃靶體積(planning target volume，PTV)，同時(shí)對(duì)雙肺、心臟、脊髓等危及器官進(jìn)行勾畫。放療分頸及胸段等中心照射法，總劑量為60～66 Gy，分30次完成，每周5次。②化療：化療采用5-Fu(上海旭東海普)聯(lián)合順鉑(齊魯制藥)方案，5-Fu 500 mg/m2于化療第1～5天靜脈滴注，順鉑75 mg/m2于化療第1天靜脈滴注。放化療同時(shí)進(jìn)行，3周為1個(gè)療程，共2個(gè)療程。

1.3.2 試驗(yàn)組：在對(duì)照組放化療治療方案基礎(chǔ)上給予口服華蟾素膠囊，0.25 g/次，3次/d，3周為1個(gè)療程，共2個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效：采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行評(píng)定，包括完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展。完全緩解(complete response，CR)為病灶全部消失；部分緩解(partial response，PR)為病灶最長(zhǎng)徑比基線水平減少>30%；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)為病灶最長(zhǎng)徑減少≤30%或增加≤20%；疾病進(jìn)展(stable disease，PD)為病灶最長(zhǎng)徑相對(duì)增加>20%。總有效率(objective response rate，ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。隨訪觀察受試者無(wú)病進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)及總生存期(overall survival，OS)，隨訪期為40個(gè)月。

1.4.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)治療前和治療后2個(gè)月患者功能狀態(tài)和生活質(zhì)量，身體功能狀態(tài)采用KPS評(píng)分評(píng)估，生活質(zhì)量評(píng)分采用SF-36健康量表評(píng)分，量表為問(wèn)卷方式，從生理功能及職能、軀體疼痛感覺(jué)、總體健康、社會(huì)功能、活力、精神健康及情感能力8個(gè)維度來(lái)評(píng)價(jià)健康狀況的總體變化，各項(xiàng)相加后取平均值作為SF-36評(píng)分。

1.4.3 不良反應(yīng)：記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較2組受試者不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)評(píng)價(jià)根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTC 4.0版)的毒性指標(biāo)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，不良反應(yīng)包括：放射性食管炎，心臟損失、骨髓抑制、消化道反應(yīng)、皮膚黏膜反應(yīng)、神經(jīng)毒性反應(yīng)及肝臟毒性等。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 對(duì)2組受試者治療后效果評(píng)估顯示,試驗(yàn)組客觀緩解率為82.9%，對(duì)照組為61.0%，試驗(yàn)組完全緩解率、部分緩解率和疾病穩(wěn)定率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。長(zhǎng)期生存評(píng)估顯示，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)試驗(yàn)組為16.5個(gè)月，對(duì)照組為15.0個(gè)月，2組PFS對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)；中位總生存期(OS)試驗(yàn)組為20個(gè)月，對(duì)照組為16個(gè)月，試驗(yàn)組高于對(duì)照組，2組OS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。見表1，圖1。

表1 2組治療效果評(píng)估比較 n=41,例(%)

圖1 試驗(yàn)組及對(duì)照組PFS與OS的生存曲線

2.2 2組功能狀態(tài)及生活質(zhì)量評(píng)分評(píng)估 2組治療2個(gè)月后KPS評(píng)分與治療前對(duì)比均有所增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療2個(gè)月后與治療前對(duì)比，2組SF-36評(píng)分均有一定程度升高，僅試驗(yàn)組的組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，試驗(yàn)組治療后SF-36評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后KPS評(píng)分及SF-36評(píng)分比較 n=41,分,

2.3 2組毒副反應(yīng)評(píng)估 與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性反應(yīng)及肝臟毒性反應(yīng)均較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其他不良反應(yīng)如放射性食管炎、心臟損傷、骨髓抑制及皮膚黏膜反應(yīng)，2組發(fā)生率相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。以上毒副反應(yīng)均在2級(jí)以內(nèi)，給予對(duì)癥處理后緩解。見表3。

表3 2組毒副反應(yīng)評(píng)估比較 n=41,例(%)

3 討論

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率及病死率在不同國(guó)家差異較大，我國(guó)是食管癌高發(fā)地區(qū)之一，而且發(fā)病率及病死率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)[1]。以手術(shù)為主的綜合治療是主要的方式，但大部分食管癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已出現(xiàn)如心臟、腹膜、氣管等遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。NCCN食管和食管胃交界部癌指南推薦同步放化療或化療作為不可手術(shù)的局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)療法。根據(jù)國(guó)內(nèi)《食管癌規(guī)范化診治指南》，對(duì)于不能手術(shù)的晚期食管癌患者，主要療法有放射治療、同步放化療或姑息治療，其中食管鱗癌同步放化療中最常使用的藥物是5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑[6]。

晚期食管鱗癌患者總生存率有限，5年生存率30%左右，且由于該類患者身體狀況較差，對(duì)放化療治療所帶來(lái)的毒副作用耐受性下降，嚴(yán)重的不良反應(yīng)不僅影響治療效果，甚至需停止治療方案，治療效果也不盡滿意。鑒于中藥在提高抗腫瘤藥物治療效果、減輕藥物不良反應(yīng)、增強(qiáng)免疫力等方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，人們也日益重視傳統(tǒng)中藥在腫瘤治療中的作用[7]。華蟾素膠囊提取自干蟾皮，是其中脂溶性成分，化學(xué)成分較為復(fù)雜，主要包括蟾毒內(nèi)酯類、生物堿類、多肽類、膽固醇類等成分，其中蟾毒內(nèi)酯類、吲哚生物堿類、多肽類成分為抗腫瘤的主要活性成分[8]。自古以來(lái)我國(guó)在蟾蜍用于腫瘤治療方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載“蟾蜍味辛寒，主邪氣，破癌堅(jiān)血、癰腫、陰瘡，服之不患熱病”[9]?，F(xiàn)代分子藥理學(xué)研究表明，華蟾素膠囊涉及抗腫瘤機(jī)制廣泛，可通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成等多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。常用于肺癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌及肝癌等惡性腫瘤的治療，并被列為國(guó)家重要保護(hù)品種[10]。

本研究采用局部晚期食管鱗癌同步放化療聯(lián)合華蟾素膠囊口服治療方案，療效評(píng)估中顯示近期療效確切，聯(lián)合應(yīng)用華蟾素膠囊后客觀緩解率明顯高于對(duì)照組。本課題組前期研究表明，華蟾素膠囊聯(lián)合放化療用于食管鱗癌治療較單純放化療可一定程度上縮小大體腫瘤體積[11]；馮慧等[12]研究表明，對(duì)于食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，華蟾素注射液輔助西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療與同步放化療相比，客觀緩解率、3年生存率、生活質(zhì)量以及血清腫瘤標(biāo)志因子改善上均體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)；常偉[13]使用華蟾素膠囊配合5氟尿嘧啶和順鉑使用，并聯(lián)合放療用于晚期食管癌治療，客觀緩解率較未使用華蟾素膠囊可提高29%。本研究進(jìn)一步生存分析顯示，試驗(yàn)組中位PFS為16.5個(gè)月明顯高于對(duì)照組的15個(gè)月，OS中位生存期試驗(yàn)組為20個(gè)月明顯高于對(duì)照組16月，表明聯(lián)用華蟾素膠囊后可改善PFS和OS，具有延長(zhǎng)生存的趨勢(shì)。說(shuō)明華蟾素膠囊劑與注射劑一樣，具有增加晚期食管鱗癌患者同步放化療的近期療效、改善患者生存作用，但膠囊劑與注射劑相比具有給藥方便、血管刺激性小等優(yōu)勢(shì)。

改善晚期腫瘤患者生活質(zhì)量也是抗腫瘤治療的評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。KPS評(píng)分一般可反映患者放化療的體能狀態(tài)，是評(píng)估患者是否能承受化療的最重要的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)之一，對(duì)于KPS評(píng)分<60分時(shí)，患者耐受差，許多抗腫瘤治療就無(wú)法實(shí)施。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)2個(gè)月放化療，2組患者的KPS評(píng)分均有所增加，表明兩種治療方式對(duì)患者的體能狀態(tài)具有一定程度的改善。SF-36評(píng)分覆蓋軀體、心理、社會(huì)活動(dòng)等方面，能更全面的反映健康狀況，本研究中SF-36評(píng)分顯示，患者的生活質(zhì)量也較治療前明顯改善，尤其是患者的進(jìn)食困難得到明顯的緩解，改善了營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，提高了機(jī)體抗腫瘤能力，同步給予華蟾素膠囊組受試者SF-36評(píng)分較高，生活質(zhì)量狀態(tài)維持較好。提高患者自身免疫力是解決患者對(duì)放化療耐受性差的途徑之一。荷瘤小鼠體外實(shí)驗(yàn)表明華蟾素可調(diào)節(jié)多種免疫相關(guān)細(xì)胞因子的分泌,增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能[14]。有研究認(rèn)為，華蟾素膠囊具有清除內(nèi)毒素，減輕充血水腫的作用，華蟾素膠囊也具有提高腫瘤患者細(xì)胞免疫及體液免疫水平，提高患者自體腫瘤細(xì)胞殺滅能力[15]，綜合應(yīng)用價(jià)值較高。

同步放化療除了殺傷腫瘤細(xì)胞，也會(huì)對(duì)正常組織器官造成損害，最常見的不良反應(yīng)有放射性食管炎、消化道反應(yīng)、皮膚黏膜反應(yīng)等，不良反應(yīng)對(duì)患者的生存質(zhì)量影響較大，甚至干擾治療進(jìn)程。已有大量的研究表明華蟾素膠囊在降低食管癌放化療不良反應(yīng)方面的作用[13,16]，包括減少放療造成的放射性食管炎和骨髓抑制等。也有研究表明華蟾素膠囊在緩解癌性疼痛方面有一定作用[17]。本研究中給予華蟾素膠囊的患者消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性反應(yīng)及肝臟毒性反應(yīng)等放化療毒副作用相較于對(duì)照組都有所減輕，患者生活質(zhì)量進(jìn)一步得到提高。

中藥聯(lián)合放化療在越來(lái)越多的腫瘤治療中心展開，并取得了重大進(jìn)展。華蟾素膠囊作為近年來(lái)研發(fā)的抗腫瘤作用較強(qiáng)的中藥之一也受到很多研究者的關(guān)注。本研究顯示，華蟾素膠囊聯(lián)合5氟尿嘧啶和順鉑放療用于局部晚期食管癌療效確切，較常規(guī)普通放化療可提高患者生存率和生存質(zhì)量，減少放化療引起的不良反應(yīng)，對(duì)食管癌的臨床治療具有重大意義。