天然膠乳和硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管的成型工藝與應(yīng)用

李志鋒，陶金龍*，孔 娜，趙鵬飛，關(guān) 杰，丁宏達(dá)

（1．中國熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)產(chǎn)品加工研究所，廣東 湛江 524001；2．廣東省天然橡膠加工重點實驗室，廣東 湛江 524001）

全球15%～25%住院病人和60%～90%重癥加強護(hù)理病房（ICU）病人使用導(dǎo)尿管，我國86%ICU病人使用導(dǎo)尿管[1]。導(dǎo)尿管包括球囊導(dǎo)尿管和無球囊導(dǎo)尿管[2]，無球囊導(dǎo)尿管的主體材料主要包括天然橡膠、天然膠乳、聚氯乙烯（PVC）和硅橡膠，而球囊導(dǎo)尿管的主體材料主要包括天然膠乳和硅橡膠。天然橡膠導(dǎo)尿管細(xì)胞毒性較大，已退出醫(yī)療市場，硅橡膠涂層天然膠乳導(dǎo)尿管和PVC導(dǎo)尿管細(xì)胞毒性中等，而硅橡膠導(dǎo)尿管細(xì)胞毒性很小[3]。球囊導(dǎo)尿管因具有固定導(dǎo)尿管（不會脫落）的優(yōu)點，被大部分臨床使用。

1 天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管

1.1 性能特點

天然膠乳是一種生物合成的液體，主要成分為水和橡膠烴，還有少量蛋白質(zhì)、磷脂、核糖核酸及無機化合物等[4]，它具有工藝成膜性能好，濕凝膠強度高，容易硫化，所得制品彈性較好，強度較高、伸長率較大和蠕變較小等特點[5]。應(yīng)用凝固劑浸漬法[6]和多次浸漬工藝，可制作結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管[7]。

1.2 成型工藝

1.2.1 首層濕凝膠和拼裝

先制備不同組分和固含量的硫化膠乳，再制備不同組分和硝酸鈣含量的凝固劑。導(dǎo)尿管的主模具漏斗端固定在模片上，通常一片模片固定若干個主模具，每個主模具固定處的模片前后左右均可設(shè)置帶彈性橡膠配件的充液漏斗模具或注藥漏斗模具的裝卸孔。

主模具、充液漏斗模具和注藥漏斗模具分別首次浸漬凝固劑，經(jīng)干燥后首次浸漬硫化膠乳，形成主模具、充液漏斗模具和注藥漏斗模具的首層濕凝膠，凝膠定型后進(jìn)行拼裝，包括：（1）制作雙腔氣囊導(dǎo)尿管時，在充液漏斗模具濕凝膠彎尖處摘除少許濕凝膠后，穿插直徑為0.7～0.8 mm的黑色膠絲；（2）制作三腔氣囊導(dǎo)尿管時，再在注藥漏斗模具濕凝膠彎尖處摘除少許濕凝膠后，穿插直徑為1.3 mm的黑色膠絲；（3）各黑色膠絲的末端分別拉至合適的長度，再分別粘貼在主模具濕凝膠已確定的位置；（4）分別轉(zhuǎn)動各充液漏斗模具濕凝膠和注藥漏斗模具濕凝膠，使其彎尖處對準(zhǔn)并接觸主模具濕凝膠，整理黑色膠絲，使其平整粘貼在主模具濕凝膠上，完成拼裝。主模具濕凝膠模片的前后左右均可拼裝1—3個充液漏斗模具濕凝膠和1個注藥漏斗模具濕凝膠（含粘貼2條黑色乳膠絲）。

1.2.2 形成管壁充液腔和注藥腔的膠膜層和裝球囊

濕凝膠拼裝后浸漬清凝固劑[6]，經(jīng)干燥再浸漬硫化膠乳，使凝膠能完全覆蓋粘貼在主模具濕凝膠上的大、小黑色膠絲，干燥至工藝所需的程度后，進(jìn)行夾孔[8]和裝球囊。夾孔是指借助鑷子和不銹鋼剪刀，將覆蓋在形成充液腔的黑色膠絲末端的少許膠膜手動剪去，使脫模后形成的充液腔與球囊連通。裝球囊是指借助不銹鋼夾，將預(yù)先制作好的球囊球膜手動張開，將它平整地套在夾孔的管身段。

脫模后抽出大、小黑色膠絲后，分別形成導(dǎo)尿管管壁的充液腔和注藥腔（見圖1）。

圖1 天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管管壁的注藥腔和充液腔Fig.1 Injection cavity and filling cavity of balloon catheters made of natural latex

1.2.3 形成覆蓋球囊的膠膜層

導(dǎo)尿管裝球囊后，還需經(jīng)過硫化膠乳與凝固劑的多次交替浸漬和干燥[7]，使球囊兩端與管身牢固結(jié)合，使球囊達(dá)到安全厚度，也使氣囊導(dǎo)尿管達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)管徑。

1.2.4 后制作工序

天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管完成全部浸漬工序并干燥后進(jìn)行脫模。先將導(dǎo)尿管從主模具和各漏斗模具上脫出來并抽出大、小黑色膠絲，然后進(jìn)行導(dǎo)尿管的清洗、沖排泄孔，三腔導(dǎo)尿管另進(jìn)行挑注藥孔、瀝濾、干燥和檢驗，再進(jìn)行表面處理、干燥、裁漏斗及充液漏斗裝上單向閥，最后進(jìn)行導(dǎo)尿管表面的硅橡膠涂層浸漬和干燥固化，并進(jìn)行復(fù)檢、包裝和滅菌。天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管部分制作工藝見圖2。

圖2 天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管部分制作工藝Fig.2 Some manufacturing processes of balloon catheters made of natural latex

天然膠乳導(dǎo)尿管的球囊預(yù)先制作成球膜，裝球囊后再經(jīng)硫化膠乳與凝固劑的多次交替浸漬和干燥，最終使球囊兩端與管身平滑地連為一體[9]。天然膠乳導(dǎo)尿管球囊球膜、球囊未鼓起和鼓起狀態(tài)見圖3。

圖3 天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管球囊球膜、球囊未鼓起和鼓起狀態(tài)Fig.3 Balloon membranes and balloon not bulging and bulging states of balloon catheters made of natural latex

1.3 規(guī)格和型號

天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管的規(guī)格用公稱外徑[Fr（1 Fr＝0.33 mm）]和球囊容積（mL）來表示，公稱外徑范圍為6～30 Fr[2]，匹配的球囊容積為3，5，10，15，20，30和50 mL等。導(dǎo)尿管的球囊檢驗通常注入空氣，臨床使用則注入無菌水。

天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管的型號根據(jù)使用對象一般分為兒童型（6～10 Fr）、標(biāo)準(zhǔn)型（12～30 Fr）和婦女型（12～24 Fr），根據(jù)管身特點分為直型和彎頭型，根據(jù)管壁腔道及接頭數(shù)量分為雙腔型、三腔型和四腔型等[9]。部分天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管外觀見圖4。

圖4 部分天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管外觀Fig.4 Appearances of some balloon catheters made of natural latex

1.4 安全性能不足

天然膠乳制品中的水溶性蛋白質(zhì)和硫化用助劑可能使某些患者產(chǎn)生過敏癥，其加工工藝產(chǎn)生的亞硝胺對人體有致癌風(fēng)險[10]；天然膠乳制品與人體生物相容性差[9]；天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管在成型工藝中多次浸漬凝固劑，若成品中的硝酸鈣清洗不徹底，留置導(dǎo)尿時微量硝酸鈣的滲透也會刺激患者尿道受傷的粘膜組織而導(dǎo)致隱隱作痛[9]。雖然天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管安全性能不足，但因價格便宜，目前仍有較大的市場需求，主要用于臨床短期留置導(dǎo)尿。

2 硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管

2.1 性能特點

硅橡膠無味、無毒、無腐蝕、抗凝血和與機體的相容性好，能經(jīng)受苛刻的消毒條件，具有優(yōu)異的生理惰性和良好的電絕緣性、耐老化性、防霉變性、化學(xué)穩(wěn)定性，在－90～300 ℃下仍不失原有的強度和彈性。這些優(yōu)異的性能使硅橡膠在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中發(fā)揮了重要作用，是世界衛(wèi)生組織認(rèn)定可永久留置人體內(nèi)的材料之一[11]，具有良好的環(huán)保性能。

2.2 成型工藝

硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管管身連同管壁的充液腔和注藥腔通過高溫擠出成型，氣囊導(dǎo)尿管用的充起錐形接口、排泄錐形接口和沖洗錐形接口[2]以及球囊各自采用高溫模壓成型，尖部（管端）也單獨制作。在管身擬裝球囊的位置夾孔，使即將裝上的球囊與管壁的充液腔連通，球囊套入管身相應(yīng)位置，球囊兩端與管身用專用膠粘劑粘接；在尖部與球囊之間的管身確定位置沖兩個連通的排泄孔，尖部與管身之間、錐形接口與管身之間也用專用膠粘劑粘接。充起錐形接口裝上單向閥，最后進(jìn)行硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管的檢驗、包裝和滅菌。

硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管部分成型工藝見圖5。

圖5 硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管部分成型工藝Fig.5 Some molding processes of balloon catheters made of silicone rubber

2.3 球囊改進(jìn)

硅橡膠分子鏈柔性好，分子鏈間相互作用較弱，內(nèi)聚能密度小，結(jié)晶難，導(dǎo)致硅橡膠的抗撕裂性能和拉伸性能較差，因此硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管臨床使用時擴張性球囊在留置導(dǎo)尿過程中易爆裂，且使用后回縮不良而難以取出[12]。我國以進(jìn)口醫(yī)用硅橡膠為原料，通過改進(jìn)球囊制作工藝，并在球囊上增加增強線來提高其抗撕裂性能，使球囊粘接在硅橡膠導(dǎo)尿管身后在充氣或充液時能對稱鼓起（見圖6），其薄而堅固，滿足臨床使用要求。

圖6 硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管球囊Fig.6 Balloon catheter balloons made of silicone rubber

硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管球囊兩端與管身的傳統(tǒng)粘接工藝使粘接處呈凸形，管身整體不成線型，其導(dǎo)尿管在臨床上插入或抽出尿道過程中易損傷患者尿道粘膜組織，使患者尿道脹縮感頻繁、疼痛感加劇。為克服該缺點，管身改用一次模壓成型工藝，并使管身粘接球囊的部位呈凹槽狀，球囊放入凹槽狀部位后其兩端與管身粘接，粘接處外徑與管身一致[11]，或管身采用外層管壁與內(nèi)層管壁的特殊粘合工藝[13]，使管身整體呈平滑狀態(tài)，在臨床上插入或抽出尿道過程中減輕對患者尿道粘膜組織的損傷。

2.4 顯影功能

硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管管身透明度高，可以在管身的一側(cè)設(shè)置顯影線[14][見圖6（b）的藍(lán)色線]，或在排泄孔與尖部之間設(shè)置顯影定位點[11]，此外氣囊導(dǎo)尿管的半球形尖部也可設(shè)置顯影。臨床插管后，可以通過X射線探測顯影線、顯影定位點或尖部位置，便于導(dǎo)尿管定位或確認(rèn)導(dǎo)尿管的排液狀態(tài)。

2.5 規(guī)格和型號

硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管的粘接工藝使管徑小和球囊容積小的導(dǎo)尿管加工難度大。隨著加工裝備和技術(shù)的進(jìn)步，硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管的規(guī)格和型號已覆蓋天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管的所有規(guī)格和型號。硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管公稱外徑范圍為6～30 Fr，匹配的球囊容積有1.5，3，3～5，5，5～10，10，10～15，20，30和50 mL等，包括雙腔型（兒童型、婦女型和標(biāo)準(zhǔn)型）和三腔型（兒童型、婦女型和標(biāo)準(zhǔn)型）及直型和彎頭型等。

部分硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管外觀見圖7。

圖7 部分硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管外觀Fig.7 Appearances of some balloon catheters made of silicone rubber

3 兩種氣囊導(dǎo)尿管臨床應(yīng)用對比

3.1 便利性和舒適性

人體尿道有豐富的交感和副交感神經(jīng)，患者插入或留置導(dǎo)尿管，均有不同程度的不適及疼痛感。兩種氣囊導(dǎo)尿管相比，由于天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管刺激性大和不夠柔軟等原因，插管時容易造成尿道損傷，局部出現(xiàn)水腫和出血，患者不適感明顯。而硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管穩(wěn)定柔軟，插管時對尿道的損傷及刺激減小，患者的舒適度提高[15]。留置導(dǎo)尿管過程中，因天然膠乳比硅橡膠的生物相容性差，對粘膜刺激性大，留置天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管的患者80%有中度或重度不適，而留置硅橡膠氣囊橡膠導(dǎo)尿管的患者無不適和無疼痛主訴[16]。

男性尿道較長，存在2個彎曲和3個狹窄的解剖結(jié)構(gòu)特點[17]。而導(dǎo)尿操作是侵入性操作，更容易損傷男性患者的尿道粘膜，破壞粘膜屏障，為細(xì)菌入侵及繁殖提供條件。天然膠乳或硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管在表面浸漬或噴涂水溶性交聯(lián)高分子涂層而成為超滑氣囊導(dǎo)尿管，該導(dǎo)尿管遇水后會形成一層不易脫落的水凝膠膜（類似泥鰍表面的生物膜），其超強潤滑作用是普通導(dǎo)尿管的幾十倍，而且效果持久。插管前將超滑氣囊導(dǎo)尿管浸入無菌生理鹽水中數(shù)秒就能達(dá)到充分潤滑的效果，使導(dǎo)尿管插管對尿道摩擦力減少到非常小的程度，減輕對患者尿道粘膜組織的損傷[17-18]。

3.2 排泄暢通性

天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管在留置過程中，患者尿液中的礦物鹽會逐漸在導(dǎo)尿管排泄口和內(nèi)腔上形成結(jié)鈣[9]，使排泄口和內(nèi)腔橫截面積逐漸變小，導(dǎo)致導(dǎo)尿管排泄暢通性逐漸減弱。硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管由于加工工藝特殊，其內(nèi)腔寬闊，排泄流量為天然乳膠氣囊導(dǎo)尿管的2倍以上，其排泄口和內(nèi)腔不會形成結(jié)鈣，排泄暢通性保持穩(wěn)定[11]。

3.3 安全性

留置天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管存在過敏癥、亞硝胺誘導(dǎo)致癌[10]和殘留硝酸鈣對患者受傷尿道粘膜組織刺激[9]等安全風(fēng)險，而留置硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管不存在這些安全風(fēng)險。

3.4 生物相容性

天然膠乳制品生物相容性差[9]。對天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管表面進(jìn)行適度氯化處理，表面形成帶極性的薄氯化橡膠層，提供與再浸漬的硅橡膠涂層之間形成交聯(lián)的嫁接自由基，使天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管表面覆蓋牢固的硅橡膠涂層，達(dá)到改善其生物相容性不足的缺點。但即便如此，天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管插管或留置過程中，部分患者仍有較明顯的不適感[16]。而硅橡膠生物相容性好，是可以永久在人體內(nèi)留置的材料之一[11]，患者留置硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管的不適感不明顯[16]。

3.5 最長留置時間

天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管留置過程中，由于硫化助劑從內(nèi)部向表面轉(zhuǎn)移，刺激患者尿道產(chǎn)生白色分泌物沉積，由此而引起炎癥反應(yīng)[16]。盡管天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管表面覆蓋硅橡膠涂層，但其使用說明書仍規(guī)定最長留置時間不超過7 d[9]。硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管生物相容性好，適宜在人體內(nèi)中長期留置導(dǎo)尿，最長留置時間可達(dá)29 d[11]。

3.6 留置尿道感染性

導(dǎo)尿管在留置過程中，細(xì)菌沿導(dǎo)尿管與患者尿道粘膜之間的間隙侵入尿道，由尿道口上升而達(dá)膀胱，引起尿道感染[19]，某些患者可發(fā)展為尿道狹窄[20-21]。尿道感染是導(dǎo)尿管插管和留置導(dǎo)尿過程中對尿道損傷及其材料刺激兩方面因素引起。臨床調(diào)查硅橡膠涂層天然乳膠氣囊導(dǎo)尿管插管后第2天，73.08%的患者出現(xiàn)鏡下血尿，而硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管插管后第2天，42.31%的患者出現(xiàn)鏡下血尿[16]。天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管插管時對尿道粘膜刺激性大，尿液結(jié)鈣導(dǎo)致導(dǎo)尿管的排泄口和內(nèi)腔橫截面積逐漸變小以致引流不暢，從而造成尿道感染。而硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管因生物相容性好，插管時對尿道粘膜刺激性小，可減少尿液結(jié)鈣和分泌物沉積，不會產(chǎn)生過敏反應(yīng)等，可降低尿道感染發(fā)生率。

4 結(jié)語

（1）在天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管表面浸漬硅橡膠涂層可改善其生物相容性不足。嚴(yán)格制作過程的風(fēng)險管理，將天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管的過敏癥、亞硝胺誘導(dǎo)致癌和殘留硝酸鈣對患者受傷尿道粘膜組織刺激等安全風(fēng)險控制在最低水平，以發(fā)揮天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管價格相對便宜的優(yōu)勢，滿足醫(yī)療市場的需求。天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管適用于7 d以內(nèi)的短期導(dǎo)尿留置。

（2）硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管留置導(dǎo)尿的安全性高，因原材料依賴進(jìn)口和成型工藝的特點，其成本比天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管偏高。因硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管具有留置導(dǎo)尿最長時間可達(dá)29 d的優(yōu)點，某些需要長期留置導(dǎo)尿的特殊患者，使用硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管可以減少頻繁更換導(dǎo)尿管帶來的尿道粘膜組織損傷而導(dǎo)致尿道感染的風(fēng)險。

（3）男性患者選擇超滑天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管或超滑硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管，可以大大減輕插管對尿道粘膜組織的損傷并減少尿道感染。

（4）隨著經(jīng)濟發(fā)展水平的提高和人們對健康的重視，硅橡膠氣囊導(dǎo)尿管取代天然膠乳氣囊導(dǎo)尿管是必然的趨勢。