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    骨外尤因肉瘤一例臨床病理分析

    2021-07-21 13:12:20黃燕穎周美玲耿艷華
    關(guān)鍵詞:特征性遺傳學(xué)形態(tài)學(xué)

    黃燕穎 周美玲 耿艷華

    尤因肉瘤(Ewings sarcoma,ES)是一種低分化的小圓細(xì)胞惡性腫瘤,具有特征性的病理形態(tài)學(xué)和分子遺傳學(xué)表現(xiàn),遺傳學(xué)上最常見的是存在11 號和22號染色體之間的易位,即t(11;22)(q24;q12)易位,絕大多數(shù)產(chǎn)生EWSR1-FLI1 融合,主要發(fā)生在骨組織,發(fā)生在骨外極其罕見。我們收集1 例2019 年7月就診于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市胸科醫(yī)院確診為骨外尤因肉瘤(extraosseous Ewing's sarcoma,EES)患者資料,分析其臨床病理學(xué)特征與分子遺傳學(xué)特征,可為治療及預(yù)后提供參考。

    1 病歷資料

    患者,女,19 歲,4 個(gè)月余前發(fā)現(xiàn)左膝關(guān)節(jié)腫塊,當(dāng)時(shí)無紅腫熱痛等不適,就診于其他醫(yī)院但未進(jìn)一步處理。近期患者運(yùn)動(dòng)后感左膝關(guān)節(jié)疼痛,遂來我院就診。左膝關(guān)節(jié)MRI 示:左膝關(guān)節(jié)囊腫。彩色多普勒超聲檢查:左膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)皮下可見大小約3.3cm×2.7cm×1.4cm 低回聲團(tuán)塊,后方緊貼關(guān)節(jié)腔,邊界尚清,形態(tài)欠規(guī)則,略呈分葉狀,內(nèi)可見條索樣結(jié)構(gòu),可見較多條狀血流信號,測及動(dòng)脈血流頻譜(見圖1)??紤]滑膜血管瘤或滑膜血管脂肪瘤,建議手術(shù)治療而收治入院。

    圖1 彩色多普勒超聲圖

    病理巨檢:送檢標(biāo)本左膝關(guān)節(jié)腫塊,灰白組織一塊,大小3cm×2cm×1.3cm,切面灰白,質(zhì)地細(xì)膩。鏡檢:腫瘤細(xì)胞中等偏小,被膠原纖維分隔呈不規(guī)則分葉狀結(jié)節(jié),細(xì)胞呈密集彌漫分布,無特征性排列結(jié)構(gòu),腫瘤細(xì)胞呈卵圓形及短梭形,胞核圓形、卵圓形,部分呈泡狀,少數(shù)可見細(xì)小核仁,另一部分細(xì)胞核深染,成角,有少量胞漿,呈雙相型分化形態(tài)(見圖2),可見散在病理性核分裂像,約5 個(gè)/50HPF。免疫組織化學(xué)顯示:CD99(+)(見圖3),BCL-2(+),CK(+),CD56(+),F(xiàn)LI-1(±)。NSE(+),Syn(+),EMA(+),Ki-67(+5~10%),CAM5.2(灶+),S100(灶+),WT-1(-),Myoglobin(-),MyoD1(-),TLE1(-),TFE-3(-),Caldesmon(-),SMA(-),INI-1(+),CD34(-),CgA(-),Calponin(-),ERG(-)。

    圖2 病理巨檢圖(HE ×400)

    圖3 免疫組織化圖(EnVision 法×400)

    診斷思路:患者年齡19 歲,發(fā)病部位為左膝關(guān)節(jié)旁,影像學(xué)表現(xiàn)為囊性、不規(guī)則分葉狀結(jié)節(jié),病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為小細(xì)胞腫瘤,并見類似于雙向分化的兩種細(xì)胞。免疫組化彌漫表達(dá)CD99,BCL-2,同時(shí)不同程度地表達(dá)上皮標(biāo)記上皮膜抗原(EMA),這些臨床表現(xiàn)及病理形態(tài)學(xué)均較符合分化差小細(xì)胞滑膜肉瘤特征,但鑒于腫瘤細(xì)胞分化較幼稚,即便是無典型Homer-Wright 菊心團(tuán)結(jié)構(gòu),仍始終不能完全放棄EES 診斷,而且部分免疫組化表達(dá)結(jié)果也與EES 有交叉,發(fā)病年齡及影像學(xué)也不能完全排除EES 可能。在兩種腫瘤都較少見,無十足把握和充分診斷依據(jù)進(jìn)行取舍的情況下,我們堅(jiān)定地尋求了更多輔助手段。幸運(yùn)的是小細(xì)胞滑膜肉瘤和EES 都有特征性的分子遺傳學(xué)改變。最后我們通過熒光原位雜交(FISH)技術(shù)檢測了SS18 和EWSR1 基因分離情況。檢測結(jié)果顯示,SS18 基因分離信號陰性(見圖4A),而EWSR1 基因分離信號顯示陽性(見圖4B)。分子檢測結(jié)果最終協(xié)助確立了EES 的診斷,排除了從臨床到病理再到免疫組化都極具迷惑性的小細(xì)胞滑膜肉瘤的診斷。

    圖4 熒光原位雜交檢測圖(×1000)

    2 討論

    EES 是發(fā)生在骨外軟組織的惡性腫瘤,發(fā)病率低,在軟組織肉瘤的占比不足1%[1-3],于1969 年被首次報(bào)道[4]。EES 主要發(fā)生在脊椎旁和胸壁軟組織,以軀干,尤以臀部、脊柱旁、盆腔、下肢多見,極少數(shù)病例可發(fā)生于實(shí)質(zhì)臟器內(nèi),偶發(fā)生于外陰[5]。EES 常生長迅速,早期可無明顯的癥狀,后期常因軟組織的疼痛或腫脹感就診被發(fā)現(xiàn)。EES 惡性程度高,可較早的轉(zhuǎn)移到肺和骨骼[6],易復(fù)發(fā)、預(yù)后差,其可發(fā)生于幾乎所有的骨和軟組織中。EES 與ES 兩者在形態(tài)學(xué)上有許多相似之處,發(fā)病以青年為主,多在15~30 歲,很少超過40 歲,男性略多見。組織形態(tài)特征:低倍鏡下觀骨外尤文肉瘤,呈明顯一致的小圓形及短梭形,細(xì)胞排列緊密、呈特征性的分葉狀結(jié)構(gòu),核膜明顯、無多核巨細(xì)胞,多數(shù)胞漿稀少、淡染、界限不清,有時(shí)可因糖原沉積而透亮,高倍鏡下呈現(xiàn)典型的小圓藍(lán)細(xì)胞[7],在經(jīng)典病例內(nèi)可見Homer-Wright 菊心團(tuán)結(jié)構(gòu),其軸心為神經(jīng)微纖維物質(zhì)。部分病例還可見到其他結(jié)構(gòu),包括器官樣或腺泡狀、血管瘤樣、血管外皮瘤樣及梭形細(xì)胞成分等,少數(shù)也可出現(xiàn)受擠壓而相對深染的瘤細(xì)胞和相對淡染的瘤細(xì)胞所組成的不典型的雙相型形態(tài),但EES 不會(huì)產(chǎn)生像ES 所致的典型骨膜蔥皮樣放射學(xué)現(xiàn)象。

    該病主要是與分化差的小細(xì)胞滑膜肉瘤相鑒別。滑膜肉瘤好發(fā)于15~35 歲青少年,多數(shù)在10~50歲之間,偶可發(fā)生于10 歲以下,較少發(fā)生于60 歲以上,大部分發(fā)生在四肢大關(guān)節(jié)附近,且下肢更多見,以膝關(guān)節(jié)最多,是軟組織較常見的惡性腫瘤,具有間葉和上皮雙相型分化。小細(xì)胞低分化型滑膜肉瘤主要由小圓形或短梭形的原始間葉細(xì)胞構(gòu)成,瘤細(xì)胞較小,核染色質(zhì)細(xì),核仁不明顯,瘤細(xì)胞排列密集、成片,核分裂像多見,間質(zhì)可有較多薄壁血管,少數(shù)可見鈣化及裂隙狀結(jié)構(gòu)。免疫組織化學(xué)多顯示上皮性標(biāo)記EMA,少數(shù)也可為陰性,而CD99 和BCL-2 多為陽性表達(dá),此時(shí)與EES 較難鑒別,尤其是與具有雙相型形態(tài)并缺乏明確Homer-Wright 菊心團(tuán)結(jié)構(gòu)特征、且免疫表型相似的不典型EES,僅憑形態(tài)學(xué)和免疫組化區(qū)分兩者較為困難。本病例無論從年齡、部位、臨床特征、影像學(xué)、形態(tài)學(xué)還是免疫組化結(jié)果均提示小細(xì)胞滑膜肉瘤可能,但因細(xì)胞分化較幼稚且少見,就要借助分子遺傳學(xué)檢測來協(xié)助診斷。最后檢測結(jié)果顯示小細(xì)胞滑膜肉瘤的特征性基因SS18 斷裂陰性,而EES 特征性基因EWSR1 斷裂呈陽性,最終確立了EES 的診斷。本病例EES 診斷的確立為后續(xù)的臨床治療及用藥提供了依據(jù)。因此,對于一些軟組織腫瘤,首先還是要以形態(tài)學(xué)及免疫組化為依據(jù),必要時(shí)再輔以特征性的分子遺傳學(xué)檢查。

    EES 雖少見,但惡性程度極高,病程短,轉(zhuǎn)移快,最常見的是肺和骨轉(zhuǎn)移。現(xiàn)階段研究證實(shí),手術(shù)后結(jié)合放化療可有限延長患者的生存期。美國國立綜合癌癥網(wǎng)(national comprehensive cancer network)顯示,骨外尤文肉瘤的治療與骨尤文肉瘤治療基本一致,患者在行手術(shù)或放療前,應(yīng)先進(jìn)行輔助化療,術(shù)后再予以放化療治療[8-9]。女性無轉(zhuǎn)移患者較男性無轉(zhuǎn)移患者預(yù)后稍好,發(fā)病年齡越年輕預(yù)后越差。本例患者為女性,年齡不大,腫塊較小,界限尚清,呈囊狀,未見骨質(zhì)破壞及周圍軟組織浸潤,尚屬于病變早中期,采取手術(shù)完整切除并配合術(shù)后放化療,隨訪17個(gè)月,患者狀態(tài)良好,未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)。因此,早期發(fā)現(xiàn)、精確診斷尤為重要,特別是當(dāng)病變早期,臨床表現(xiàn)、影像檢查、組織學(xué)形態(tài)及免疫組化表達(dá)不典型、甚至在易被誤導(dǎo)的狀態(tài)下,診斷經(jīng)驗(yàn)、分子遺傳學(xué)選擇與檢測就起到關(guān)鍵作用,分子遺傳學(xué)檢查的正確選擇為病變的確診提供可靠保證,也為后續(xù)治療和預(yù)后提供了重要參考。(本文所有作者均聲明不存在利益沖突;作者貢獻(xiàn)聲明:黃燕穎-論文撰寫、數(shù)據(jù)整理;周美玲-統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;耿艷華-研究指導(dǎo)、論文修改)

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