養(yǎng)心定悸膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療高血壓合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)的臨床研究

應(yīng)良紅，劉海云，朱源生

高血壓病是心內(nèi)科常見的一種疾病，心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)是一種常見的心律失常，高血壓是心房顫動(dòng)最為常見的基礎(chǔ)疾病。高血壓病人左心房增大，心肌結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，影響心房電活動(dòng)，為心房顫動(dòng)發(fā)生提供了條件。按照心房顫動(dòng)發(fā)作特點(diǎn)可將心房顫動(dòng)分為陣發(fā)性心房顫動(dòng)(paroxysmal atrial fibrillation，PAF)、持續(xù)性心房顫動(dòng)和永久性心房顫動(dòng)，其中陣發(fā)性心房顫動(dòng)最為常見，若治療不及時(shí)容易發(fā)展為永久性心房顫動(dòng)。治療病因、糾正誘因、防止并發(fā)癥、控制室率和恢復(fù)竇性心律是心房顫動(dòng)的治療目標(biāo)，本研究以高血壓合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人為研究對(duì)象，觀察養(yǎng)心定悸膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療高血壓合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)的療效及對(duì)病人血清氧化應(yīng)激標(biāo)志物的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年3月—2018年3月在我院診治的高血壓合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人126例，本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人均自愿簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為高血壓，高血壓分級(jí)為1級(jí)、2級(jí)；②心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間<7 d，一般<24 h，為自限性；③入組前至少2周未服用抗心律失常藥物；④符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中“心動(dòng)悸”氣陰兩虛兼心血瘀阻證[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本次研究所用藥物過敏者；②正在服用其他可能影響療效評(píng)估的藥物；③既往因心房顫動(dòng)行射頻消融術(shù)治療者；④合并有肝腎功能異常及凝血障礙者；⑤合并有精神疾病病人；⑥依從性差者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：入組后在更換降壓藥物后病人血壓不達(dá)標(biāo)者。將126例病人按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對(duì)照組63例，男34例，女29例；年齡46～73(56.14±5.06)歲；CHADS2評(píng)分[2]：0分0例，1分41例，≥2分22例；心房顫動(dòng)病程1～4(2.03±0.72)年；吸煙30例，飲酒26例。觀察組63例，男36例，女27例；年齡45～72(57.02±5.49)歲；CHADS2評(píng)分：0分0例，1分42例，≥2分21例；心房顫動(dòng)病程1～4(2.10±0.68)年；吸煙29例，飲酒27例。兩組病人基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有入組病人治療期間給予疾病相關(guān)知識(shí)的健康教育。

1.2.1 對(duì)照組 ①控制血壓：遵醫(yī)囑停服所有降壓藥物，根據(jù)醫(yī)囑口服厄貝沙坦片每次150 mg，每日1次；每日08：00左右使用同一個(gè)電子血壓計(jì)測(cè)量血壓，重復(fù)測(cè)量3次后取平均值，每次測(cè)量間隔5 min；將血壓控制在(110～130)/(60～80) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，不達(dá)標(biāo)者聯(lián)合使用苯磺酸氨氯地平片，病人血壓穩(wěn)定1周后進(jìn)入臨床觀察階段。②心房顫動(dòng)的治療：心房顫動(dòng)持續(xù)48 h仍未自行轉(zhuǎn)復(fù)，遵醫(yī)囑靜脈推注胺碘酮，心房顫動(dòng)終止后停用胺碘酮。③抗凝治療：CHADS2評(píng)分1分，阿司匹林腸溶片每次100 mg，每日1次；CHADS2評(píng)分≥2分加用華法林鈉片，按照個(gè)體所需根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值調(diào)整劑量。

1.2.2 觀察組 控制血壓及抗凝治療方法同對(duì)照組，在對(duì)照組心房顫動(dòng)治療基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心定悸膠囊(石藥集團(tuán)河北永豐藥業(yè)有限公司)，每次6粒，每日2次。治療2個(gè)月后比較兩組病人病情變化情況。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 左心房功能檢測(cè) 病人取平臥位，連接心電圖與超聲儀同步顯示后，根據(jù)病人情況取平臥位或左側(cè)臥位，囑病人平靜呼吸，測(cè)量所需參數(shù)。①左心房最小容積(LAVmin)：在心室舒張末期，心房?jī)?nèi)血液流入心室，心房體積至房室瓣關(guān)閉時(shí)減少至最小，即LAVmin，R波頂點(diǎn)時(shí)測(cè)量的左心房容積。②左心房最大容積(LAVmax)：在心室收縮期，房室瓣關(guān)閉時(shí)不斷流入心房的血液使心房體積不斷增大，當(dāng)二尖瓣即將開放時(shí)的容積為L(zhǎng)AVmax。③左心房收縮前心房容積(LAVp)為心電圖P波起始心房開始收縮時(shí)左心房容積。④A峰：收集血流頻譜圖像，心電圖P波結(jié)束時(shí)對(duì)應(yīng)的血流頻譜圖為二尖瓣血流頻譜A峰。根據(jù)參數(shù)計(jì)算出左心房存貯容積(LARV)=LAVmax-LAVmin，左心房管道容積(LACV)=心室充盈量-LARV，左心房主動(dòng)射血分?jǐn)?shù)(LAAEF)=(LAVp-LAVmin)/ LAVp。

1.3.2 心房顫動(dòng)發(fā)作次數(shù) 病人自覺心悸明顯，橈動(dòng)脈脈搏強(qiáng)弱不等無節(jié)律則為心房顫動(dòng)發(fā)作，及時(shí)來我院復(fù)診，行心電圖檢查確診。

1.3.3 血清氧化應(yīng)激標(biāo)志物 抽取病人肘靜脈血送檢，檢測(cè)血清活性氧(ROS)和晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)水平。

1.4 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]中中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證候積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。顯效：臨床癥狀體征消失或明顯改善，中醫(yī)證候積分減少率≥70%；有效：臨床癥狀體征有所好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少率為30%～<70%；無效：臨床癥狀體征無好轉(zhuǎn)或加重，中醫(yī)證候積分減少率<30%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較(見表1)

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較

2.2 兩組治療前后左心房功能變化 兩組治療前LARV、LACV、LAAEF、A峰比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后LAAEF、A峰均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組A峰低于對(duì)照組(P<0.05)，但兩組治療后LAAEF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療前后LARV、LACV比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

2.3 兩組病人心房顫動(dòng)發(fā)作次數(shù)、用藥復(fù)律次數(shù)比較 觀察組心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)次數(shù)少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組用藥復(fù)律次數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組心房顫動(dòng)發(fā)作次數(shù)、用藥復(fù)律次數(shù)比較[M(P25，P75)] 單位：次

2.4 兩組治療前后血清氧化應(yīng)激標(biāo)志物比較 兩組治療前血清氧化應(yīng)激標(biāo)志物比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組血清ROS和AOPP水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。詳見表4。

單位：μmol/L

3 討 論

高血壓是一種慢性心血管疾病，與遺傳因素、環(huán)境因素及飲食習(xí)慣有關(guān)，中醫(yī)學(xué)中無高血壓病名，可將其歸屬于“眩暈”“頭痛”“中風(fēng)”范疇。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為高血壓病機(jī)為陰虛陽亢，病位在肝腎，與心脾有關(guān)。心房顫動(dòng)是常見的快速性心律失常，其常見的病因?yàn)槠髻|(zhì)性心臟疾病，其次為高血壓病。隨著高血壓發(fā)病率逐年上升，高血壓已成為心房顫動(dòng)的主要原因。高血壓是心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)因素，高血壓病人在早期出現(xiàn)左心房增大、心肌重構(gòu)及心臟血流動(dòng)力學(xué)改變，為心房電活動(dòng)紊亂提供了基礎(chǔ)。

心房顫動(dòng)的治療原則為治療基礎(chǔ)疾病、恢復(fù)竇性心律及抗凝治療，越來越多的研究證實(shí)，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體抑制劑可有效預(yù)防心房顫動(dòng)，本研究病人的降壓藥物調(diào)整為厄貝沙坦，必要時(shí)聯(lián)合用藥，血壓控制滿意后入組。根據(jù)病人自身情況進(jìn)行抗凝治療。治療心房顫動(dòng)長(zhǎng)期目標(biāo)是轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律并維持竇性心律，胺碘酮為常用藥物，短期效果良好，轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律成功率高，長(zhǎng)期使用后臨床收益與風(fēng)險(xiǎn)并存，可引起肺間質(zhì)纖維化、肝功能損害、QT間期延長(zhǎng)等[4]。心房顫動(dòng)歸屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”“怔忡”范疇，中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中醫(yī)診斷專業(yè)委員會(huì)將其定名為“心動(dòng)悸”。高嘉良等[5]認(rèn)為心房顫動(dòng)的病機(jī)為氣血虛弱、心神失養(yǎng)，病位在心，治療中應(yīng)先補(bǔ)養(yǎng)心臟。本研究結(jié)果顯示，觀察組中醫(yī)證候療效總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，說明養(yǎng)心定悸膠囊可有效改善病人眩暈、頭痛、心悸、胸悶等中醫(yī)癥狀。養(yǎng)心定悸膠囊主要由地黃、麥冬、紅參、大棗、阿膠、黑芝麻、桂枝、生姜、炙甘草組成，地黃滋陰補(bǔ)血，阿膠、麥冬滋心陰，紅參益氣攝血、強(qiáng)心鎮(zhèn)靜，大棗益心氣、安中養(yǎng)脾，黑芝麻益精血、補(bǔ)肝腎，桂枝通陽化氣。劉鍔等[6-7]對(duì)造模后的大鼠灌服桂枝煎液后排列雜亂的心肌細(xì)胞變得整齊，證實(shí)桂枝具有保護(hù)心肌細(xì)胞、改善心肌纖維化的作用，生姜益脾胃，炙甘草調(diào)和諸藥。全方具有養(yǎng)血益氣、復(fù)脈定悸的功效，用于氣虛血少、心悸氣短、心律失常等癥。

Suzuki等[8]研究提出左心房前后徑增加后心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間增加，同時(shí)由陣發(fā)性心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)變成持續(xù)性心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)也加大，說明心房擴(kuò)大程度與心房顫動(dòng)發(fā)生具有密切相關(guān)。因此，治療基礎(chǔ)疾病的同時(shí)關(guān)注左心房結(jié)構(gòu)及功能改善情況成為研究的熱點(diǎn)。心房在循環(huán)系統(tǒng)中具有儲(chǔ)存、通道及輔泵功能。心房的儲(chǔ)存容積反映心房的儲(chǔ)存功能，高血壓病人LARV高于正常人群[9]，提示高血壓病人存在左心房增大，其儲(chǔ)存功能也較正常人群增強(qiáng)。LACV反映心房的通道功能。本研究中兩組治療后LARV及LACV水平改善不明顯(P>0.05)，提示養(yǎng)心定悸膠囊在改善高血壓合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人的心房?jī)?chǔ)存及通道功能中作用甚微。左心房輔泵功能是左心房主動(dòng)收縮實(shí)現(xiàn)左心室舒張晚期進(jìn)一步充盈的關(guān)鍵，LAAEF反映左心房輔泵功能。高血壓病人左心室負(fù)荷加重，引起左心室充盈壓升高，導(dǎo)致左心房后負(fù)荷相應(yīng)增加，為了保證心排出量，左心房做功增加，長(zhǎng)期代償性做功引起左心房結(jié)構(gòu)和功能異常。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后LAAEF均較治療前降低(P<0.05)，但兩組治療后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后A峰均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組降低更為明顯(P<0.05)，A峰受左心房容量及左心房主動(dòng)收縮能力影響，本研究中所有病人左心房容量與治療前比較無變化，間接反映左心房主動(dòng)收縮能力降低?？傊?，養(yǎng)心定悸膠囊聯(lián)合厄貝沙坦可降低高血壓合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人LAAEF，降低左心房主動(dòng)收縮能力，從而減少心房做功，降低心房負(fù)荷來改善左心房功能，減少心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)次數(shù)。心房顫動(dòng)初發(fā)階段多為陣發(fā)性，一般可自行轉(zhuǎn)復(fù)成竇性心律，但是當(dāng)病人心房顫動(dòng)發(fā)作次數(shù)不斷增加，發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)，將最終發(fā)展為永久性心房顫動(dòng)，觀察組心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)次數(shù)少于對(duì)照組(P<0.05)。

氧化應(yīng)激指機(jī)體抗氧化和促氧化失衡后會(huì)引起ROS蓄積，造成細(xì)胞、組織及器官損傷，導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化。ROS是細(xì)胞氧化應(yīng)激的產(chǎn)物。AOPP是一種新型的氧化應(yīng)激指標(biāo)，是蛋白質(zhì)氧化損傷后的產(chǎn)物，具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)和加重氧化應(yīng)激的作用。易茜等[10]研究表明，氧化應(yīng)激參與了心房顫動(dòng)病人心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)過程，心房重構(gòu)在心房顫動(dòng)的發(fā)生、復(fù)發(fā)方面具有明顯作用。紅參的主要成分為人參皂苷Rh2，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，人參皂苷Rh2可清除糖尿病大鼠心肌組織內(nèi)ROS，降低氧化應(yīng)激水平[11]，推斷人參皂苷Rh2具有降低高血壓合并心房顫動(dòng)病人氧化應(yīng)激水平的作用。養(yǎng)心定悸膠囊通過減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制心房電重構(gòu)，減少心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)次數(shù)，改善病人臨床癥狀。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清氧化應(yīng)激標(biāo)志物ROS和AOPP水平均低于對(duì)照組(P<0.001)。本研究不足之處為心耳組織中氧化應(yīng)激標(biāo)志物表達(dá)與血清相比更為敏感，但是需要切取心耳組織，屬于創(chuàng)傷性操作，使用血清氧化應(yīng)激標(biāo)志物作為觀察指標(biāo)可能存在一定偏倚。

綜上所述，養(yǎng)心定悸膠囊聯(lián)合厄貝沙坦通過減少高血壓合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)病人心房做功，降低心房負(fù)荷，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制心房電重構(gòu)來改善左心房功能，減少心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)次數(shù)，改善病人臨床癥狀。