臨床藥師對(duì)大劑量甲氨蝶呤排泄延遲致急性腎損傷伴癲癇發(fā)作患者的用藥分析和監(jiān)護(hù)

汪皖青 黃立峰 朱建國(guó) 陳蓉 侯幸赟 伊佳 陳萬(wàn)生

摘 要 目的：探討臨床藥師在大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX，>1 g/m2）排泄延遲致急性腎損傷（ARF）伴癲癇發(fā)作患者的治療過(guò)程中的作用，為此類患者的合理用藥及藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。方法：對(duì)1例中樞彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，給予HD-MTX進(jìn)行化療，于甲氨蝶呤給藥后第2天開始發(fā)生因甲氨蝶呤排泄延遲導(dǎo)致的ARF。臨床醫(yī)師予調(diào)整亞葉酸鈣解救劑量和給藥頻次進(jìn)行治療，效果不明顯。臨床藥師通過(guò)查閱文獻(xiàn)資料，結(jié)合患者病情分析甲氨蝶呤排泄延遲的原因，建議監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤血藥濃度，加大堿化和水化力度，將靜脈滴注碳酸氫鈉液體量由125 mL增加至250 mL的同時(shí)，予患者口服碳酸氫鈉片，并監(jiān)測(cè)尿液pH值（保證尿液pH維持在7以上）;囑患者多飲水，保證每日尿量達(dá)到3 000～4 000 mL。甲氨蝶呤給藥后44 h時(shí)，患者血藥濃度為16.14 μmol/L，屬明顯排泄延遲。甲氨蝶呤給藥后第13天，患者出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，臨床醫(yī)師予丙戊酸鈉0.8 g，靜脈滴注控制癲癇。臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，發(fā)現(xiàn)患者口服碳酸氫鈉片和丙戊酸鈉片用藥依從性不佳，故進(jìn)行用藥教育和藥學(xué)監(jiān)護(hù);患者接受并按時(shí)服藥。結(jié)果：醫(yī)師采納藥師建議，監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤血藥濃度，進(jìn)行對(duì)癥治療?；颊吣蛄吭龆?，水腫減輕，血清肌酐逐漸恢復(fù)正常，腎功能逐漸恢復(fù);癲癇癥狀得以控制。結(jié)論：在治療HD-MTX排泄延遲致ARF伴癲癇發(fā)作的過(guò)程中，臨床藥師協(xié)助醫(yī)師完善治療方案，對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥教育，保障了患者用藥的安全合理。

關(guān)鍵詞 大劑量甲氨蝶呤;中樞彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤;急性腎損傷;癲癇大發(fā)作;藥學(xué)監(jiān)護(hù)

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the role of clinical pharmacists in the treatment of delayed excretion of acute renal failure （ARF） with epileptic seizure caused by HD-MTX in a patient， and to provide reference for rational drug use and pharmaceutical care in such type of patients. METHODS： A patient with diffuse large B-cell lymphoma was given HD-MTX for chemotherapy， and ARF caused by delayed methotrexate excretion occurred on the second day after methotrexate administration. Clinical physicians adjusted the rescue dose and frequency of calcium folinate but the effect was poor. Clinical pharmacists analyzed the causes of delayed methotrexate excretion by reviewing literature and combining with the patients condition. It was suggested to monitor the blood concentration of methotrexate， strengthen alkalization and hydration， increase the volume of intravenous sodium bicarbonate from 125 mL to 250 mL， take Sodium bicarbonate tablets orally， and monitor the pH value of urine （pH value of urine maintained above 7）. In addition， the pharmacist told the patient to drink water as much as possible to ensure the daily urine output reached 3 000 to 4 000 mL. The blood concentration of methotrexate was 16.14 μmol/L 44 h after administration， which proved to be excretion delay. The patient had epileptic seizure on the 13th day after methotrexate medication. The physician gave sodium valproate 0.8 g intravenously to control epilepsy. The clinical pharmacist conducted pharmaceutical care for the patient， and found that the compliance of the patient taking Sodium bicarbonate tablets and Sodium valproate tablets orally was not good， so medication education and pharmaceutical care were conducted， then the patient accepted and took the drugs on time. RESULTS： The physician adopted the suggestions of the pharmacist to monitor the blood concentration of methotrexate and performed symptomatic treatment. The urine volume of the patient increased， the edema was reduced， serum creatinine gradually returned to normal， and renal function recovered gradually; the symptoms of epilepsy was controlled. CONCLUSIONS： In the treatment process of ARF complicated with epileptic seizure caused by excretion delay of HD-MTX， the clinical pharmacist assisted physician to improve the treatment plan and conducted pharmaceutical care and medication education for the patient， therefore ensure the safe and rational use of drugs.

KEYWORDS? ?HD-MTX; Central diffuse large B-cell lympHoma; Acute renal failure; Epileptic seizure; Pharmaceutical care

甲氨蝶呤是經(jīng)典的葉酸拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制二氫葉酸還原酶，阻止二氫葉酸還原為具有生理活性的四氫葉酸，從而影響嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸生物合成中一碳單位的轉(zhuǎn)移，抑制DNA合成，最終抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和復(fù)制，其在臨床上通常用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病[1]。大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX，>1 g/m2）沖擊治療可使藥物透過(guò)常規(guī)劑量下無(wú)法突破的血腦屏障和血睪屏障發(fā)揮療效，但同時(shí)也會(huì)引起嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，如肝腎毒性、骨髓抑制、嚴(yán)重的黏膜炎以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等[2]。因此，臨床上應(yīng)用HD-MTX時(shí)常輔以水化、堿化和亞葉酸鈣解救等預(yù)防措施，但因甲氨蝶呤在體內(nèi)的代謝和排泄個(gè)體差異很大，其排泄延遲常會(huì)引起急性腎損傷（ARF）[3]。甲氨蝶呤排泄延遲造成ARF在臨床上相對(duì)較常見，但伴發(fā)癲癇大發(fā)作的情況較少見。本文通過(guò)報(bào)道臨床藥師參與1例中樞彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者使用HD-MTX后排泄延遲導(dǎo)致的ARF伴癲癇發(fā)作的診療過(guò)程，分析甲氨蝶呤發(fā)生排泄延遲的相關(guān)因素，提出應(yīng)對(duì)措施以及進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，旨在為臨床安全合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男性，66歲，身高180 cm，體質(zhì)量87.5 kg。2019年6月患者以左手指麻木起病。6月26日，出現(xiàn)左上肢麻木加重伴左側(cè)臉部及肢體間斷抽搐，每次持續(xù)約10 s，可自行緩解，左下肢肌力減退，不能抵抗重力，予丙戊酸鈉緩釋片控制癲癇發(fā)作。7月8日，患者顱內(nèi)穿刺病理活檢示：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤[非生發(fā)中心來(lái)源B細(xì)胞淋巴瘤（Non-GCB）亞型]，未予特殊治療。7月26日患者于上海某三級(jí)甲等醫(yī)院就診，完善相關(guān)檢查后診斷為“中樞彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 Ⅳ期A組，國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI） 3分”，予利妥昔單抗和來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松方案治療2個(gè)周期，具體為：利妥昔單抗注射液800 mg，靜脈滴注，d0+來(lái)那度胺膠囊25 mg，口服，d1～21+醋酸地塞米松片20 mg，口服，d1～4（每21天為1個(gè)周期）。此后，患者因“確診中樞彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤3個(gè)月”于2019年10月16日就診于上海某三級(jí)甲等醫(yī)院，行進(jìn)一步治療。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

2019年10月16日，患者入院完善相關(guān)檢查。體格檢查結(jié)果顯示：體溫36.6 ℃、脈搏78 次/min、呼吸18 次/min、血壓130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示：白細(xì)胞6.3×109 L-1，中性粒細(xì)胞46.6%，血紅蛋白136 g/L，血小板133×109 L-1，超敏C反應(yīng)蛋白0.81 mg/L，總膽紅素12.4 μmol/L，直接膽紅素1.8 μmol/L，總蛋白66.1 g/L，白蛋白34.8 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶40 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶23 U/L，肌酐70 μmol/L，乳酸脫氫酶268 U/L，尿液pH 6.5?；颊呷朐涸\斷為：（1）中樞彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤Ⅳ期A組，IPI 3分;（2）冠心病;（3）房顫射頻消融術(shù)后。

10月17日，患者行抗腫瘤治療，具體為：利妥昔單抗注射液800 mg，靜脈滴注 +注射用阿糖胞苷80 mg，鞘內(nèi)注射+地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，鞘內(nèi)注射;輔以?shī)W美拉唑腸溶膠囊20 mg，口服護(hù)胃+鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射液5 mg，靜脈注射止吐+雙環(huán)醇片25 mg，每日3次，口服保肝+5%碳酸氫鈉注射液125 mL，靜脈滴注堿化+復(fù)方氯化鈉注射液500 mL，靜脈滴注水化等對(duì)癥支持治療。

10月18日，患者予甲氨蝶呤6 g，靜脈滴注（維持4 h）治療;甲氨蝶呤靜脈滴注結(jié)束12 h后，每6 h予以亞葉酸鈣50 mg，靜脈注射解救。臨床藥師建議醫(yī)師在甲氨蝶呤給藥當(dāng)日同時(shí)予靜脈滴注碳酸氫鈉和口服碳酸氫鈉，但醫(yī)師僅予靜脈滴注碳酸氫鈉進(jìn)行堿化。臨床藥師建議監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤給藥后24 h的血藥濃度和尿液pH，并根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果和尿液pH調(diào)整亞葉酸鈣解救和水化、堿化措施，醫(yī)師未采納。藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，囑患者多飲水。

10月19日約15：00，患者出現(xiàn)體溫升高，達(dá)38.4 ℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)。對(duì)其進(jìn)行物理降溫、抽血培養(yǎng)和血常規(guī)、肝腎功能等相關(guān)檢查后，醫(yī)師予以莫西沙星0.4 g，靜脈滴注抗感染+甲潑尼龍40 mg，靜脈注射抗炎。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果示血清肌酐值為294 μmol/L。患者尿量顯著減少（至當(dāng)晚21：00僅約100 mL），雙下肢中度水腫，考慮為藥物引起的ARF。醫(yī)師將亞葉酸鈣解救劑量增加至每6 h 100 mg，靜脈注射;并予托拉塞米20 mg，靜脈注射利尿+亞葉酸鈣1 mg/mL，漱口預(yù)防黏膜炎。臨床藥師再次建議監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤血藥濃度和尿液pH，測(cè)得患者甲氨蝶呤給藥后44 h的血藥濃度為16.14 μmol/L，遠(yuǎn)超過(guò)正常標(biāo)準(zhǔn)值，進(jìn)一步提示甲氨蝶呤排泄延遲引起ARF;測(cè)得尿液pH 5.0，提示堿化量不足。臨床藥師建議將靜脈滴注5%碳酸氫鈉注射液由125 mL增加至250 mL，并同時(shí)予患者碳酸氫鈉片1 g，每日3次，口服;醫(yī)師采納。同時(shí)，臨床藥師建議進(jìn)行基因檢測(cè)，醫(yī)師采納，予檢測(cè) SLC19A1、SLCOB1、ABCC2和MTHFR基因相關(guān)位點(diǎn)。

10月20日，患者亞葉酸鈣解救劑量繼續(xù)調(diào)整增加至每6 h 1 g，靜脈滴注;利尿劑調(diào)整為呋塞米20 mg，靜脈注射+呋塞米40 mg，微泵。

10月21日，測(cè)得患者甲氨蝶呤給藥后68 h的血藥濃度為9.10 μmol/L。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果示：總蛋白 48.3 g/L，白蛋白25.7 g/L，血清肌酐升高至550 μmol/L。患者仍少尿，左側(cè)肢體及陰囊高度水腫，尿液pH 6.0。予患者腎衰寧顆粒5 g，每日3次，口服護(hù)腎，并開始行血液透析治療。臨床藥師查閱文獻(xiàn)資料，發(fā)現(xiàn)低蛋白血癥也可能引起腎功能損傷，建議予白蛋白營(yíng)養(yǎng)支持治療。醫(yī)師采納，予患者人血白蛋白50 mL，靜脈滴注。臨床藥師在對(duì)患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，患者口服碳酸氫鈉片用藥依從性不佳。藥師對(duì)患者用藥教育，指導(dǎo)患者將碳酸氫鈉片碾碎服用;患者接受并在藥師指導(dǎo)下按時(shí)服藥。

10月25日，測(cè)得患者甲氨蝶呤給藥后164 h的血藥濃度為2.64 μmol/L;血清肌酐升高至626 μmol/L，尿液pH 6.0，患者仍少尿且左側(cè)肢體高度浮腫。醫(yī)師將患者的亞葉酸鈣解救劑量調(diào)整為每6 h 500 mg，靜脈滴注。

10月29日約23：00，患者出現(xiàn)顏面部抽搐伴口齒不清，經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科和腦外科會(huì)診后給予丙戊酸鈉0.4 g，靜脈注射對(duì)癥治療。24：00時(shí)，患者出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，持續(xù)時(shí)間約1 min，立即予吸氧、心電監(jiān)護(hù)，查血?dú)?、血常?guī)、肝腎功能、電解質(zhì)和心肌酶譜。血?dú)夥治鎏崾净颊叽x性酸中毒，B型鈉尿肽16 800 pg/mL;予地西泮10 mg，靜脈注射鎮(zhèn)靜+丙戊酸鈉0.8 g，靜脈滴注控制癲癇+碳酸氫鈉250 mL，靜脈滴注糾正酸中毒。頭顱磁共振成像（MRI）提示患者右側(cè)大腦半球多發(fā)病變伴出血，頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）檢查未見新發(fā)出血灶。醫(yī)師懷疑亞葉酸鈣劑量過(guò)大致癲癇發(fā)作。臨床藥師查閱資料，未見相關(guān)證據(jù)，建議醫(yī)師繼續(xù)行亞葉酸鈣解救治療，同時(shí)建議加用維生素B6注射液和維生素C注射液緩解中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)。醫(yī)師采納上述建議。

10月30日，測(cè)得患者甲氨蝶呤給藥后284 h 的血藥濃度為1.343 μmol/L，較前有所下降，但仍不理想。繼續(xù)予水化、堿化，醫(yī)師將亞葉酸鈣解救劑量調(diào)整為每3 h 200 mg，靜脈滴注。

10月31中午，患者突然出現(xiàn)血壓升高，最高達(dá)198/123 mmHg;予呋塞米20 mg，靜脈注射利尿+硝酸異山梨酯20 mg，微泵降壓。經(jīng)對(duì)癥處理后，患者血壓降至165/99 mmHg。腰穿測(cè)得患者腦脊液壓力為220 mmH2O（1 mmH2O=0.009 75 kPa）;予伊布替尼膠囊420 mg，每日1次，口服控制原發(fā)病+注射用阿糖胞苷80 mg，鞘內(nèi)注射+地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，鞘內(nèi)注射;同時(shí)，予丙戊酸鈉緩釋片0.5 g，每日1次，口服;停用靜脈滴注藥物丙戊酸鈉。11月1日，臨床藥師發(fā)現(xiàn)患者自覺癲癇控制可，停用口服抗癲癇藥丙戊酸鈉片。藥師及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，患者接受，并繼續(xù)按時(shí)按量服藥。

11月4日，患者甲氨蝶呤血藥濃度較前下降，甲氨蝶呤給藥后380 h （11月3日）的血藥濃度為0.412 μmol/L;左側(cè)肢體水腫較前顯著緩解。再次予注射用阿糖胞苷80 mg，鞘內(nèi)注射+地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，鞘內(nèi)注射+亞葉酸鈣解救劑量調(diào)整為每4 h 100 mg，靜脈滴注。

11月8日，患者每日尿量較前明顯增多，左側(cè)肢體及陰囊水腫較前緩解，但腎功能恢復(fù)延遲于尿量恢復(fù)，故繼續(xù)行血液透析?；颊哐獕狠^前有所下降，故予每日2次氨氯地平片5 mg，口服控制血壓。

11月12日，患者一般情況尚可，甲氨蝶呤血藥濃度持續(xù)下降，甲氨蝶呤給藥后572 h（11月11日）的血藥濃度為0.061 μmol/L，腎功能逐漸恢復(fù)，腦脊液壓力恢復(fù)正常，病情穩(wěn)定，予以出院。出院后患者繼續(xù)行抗腫瘤治療，具體為：來(lái)那度胺膠囊25 mg，每隔日1次，口服，d1～21+地塞米松片3 mg，每日3次，口服，d1～7+伊布替尼膠囊420 mg，每日1次，口服，d1～21（每21 天為1個(gè)周期）。

患者住院期間24 h尿量和尿液pH變化情況見表1，甲氨蝶呤血藥濃度和血清肌酐變化情況見圖1。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

HD-MTX在臨床廣泛用于治療侵襲性腫瘤，包括淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病和骨肉瘤。研究表明，HD-MTX在清除腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常組織細(xì)胞也有殺傷作用，即使采取了水化、堿化、亞葉酸鈣解救等規(guī)范化治療，腎功能損傷的發(fā)生率仍為2%～10%[2]。關(guān)于甲氨蝶呤排泄延遲（即超過(guò)時(shí)間-血藥安全濃度標(biāo)準(zhǔn)），各研究中心對(duì)其判斷標(biāo)準(zhǔn)不同：美國(guó)FDA將甲氨蝶呤排泄延遲定義為用藥后24 h血藥濃度≥10 μmol/L，用藥后48 h的血藥濃度≥1 μmol/L，用藥后72 h的血藥濃度≥0.2 μmol/L[4];而我國(guó)多數(shù)機(jī)構(gòu)將其定義為用藥后72 h的血藥濃度≥0.1 μmol/L[5]。本例患者甲氨蝶呤用藥44 h后的血藥濃度（16.14 μmol/L）遠(yuǎn)高于上限，血清肌酐由用藥前的70 μmol/L上升至294 μmol/L，故考慮甲氨蝶呤排泄延遲導(dǎo)致ARF。

3.1 HD-MTX化療后排泄延遲引起ARF的可能因素

3.1.1 堿化不足 甲氨蝶呤為一種二元弱酸，溶解度與溶液pH相關(guān)，主要以原型藥形式經(jīng)腎臟排泄，部分經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)及腎小管分泌形成更難溶解的代謝產(chǎn)物7-羥基甲氨蝶呤后由腎臟排泄[4]。使用HD-MTX治療時(shí)，可致尿液中血藥濃度過(guò)飽和，因結(jié)晶引起的腎小管阻塞、直接腎小管毒性以及因入球小動(dòng)脈血管收縮引起的腎低灌注均可導(dǎo)致ARF的發(fā)生[6]?；颊叱霈F(xiàn)腎損傷后可引起甲氨蝶呤排泄延遲，造成血清和組織細(xì)胞中藥物增多，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，進(jìn)一步加重甲氨蝶呤的毒性。堿化可預(yù)防甲氨蝶呤沉積物在腎小管中蓄積引起的腎毒性。藥師查閱文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)靜脈滴注碳酸氫鈉相比，同時(shí)靜脈滴注和口服碳酸氫鈉能縮短尿液恢復(fù)至pH>7的時(shí)間（5.4 h vs. 10.2 h，P=0.012）以及患者住院時(shí)間[7]，故藥師建議在進(jìn)行HD-MTX治療的當(dāng)天，同時(shí)靜脈滴注碳酸氫鈉注射液和口服碳酸氫鈉片進(jìn)行堿化，但醫(yī)師未采納。本例患者在使用甲氨蝶呤當(dāng)天僅予靜脈滴注碳酸氫鈉進(jìn)行堿化;患者出現(xiàn)ARF后，藥師建議加用口服碳酸氫鈉，醫(yī)師采納。Sand等[6]分析了HD-MTX給藥后患者血藥濃度升高的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示當(dāng)尿液pH降低時(shí)，甲氨蝶呤清除顯著減少，血藥濃度升高。劉開運(yùn)等[8]對(duì)328例急性淋巴細(xì)胞白血病患兒應(yīng)用HD-MTX治療后的毒副反應(yīng)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，尿液pH<7可能是HD-MTX治療引發(fā)毒副反應(yīng)的危險(xiǎn)因素;并提出當(dāng)患兒尿液pH<6時(shí)，應(yīng)及時(shí)堿化處理以預(yù)防ARF。本例患者進(jìn)行抗腫瘤治療前尿液pH為6.5，出現(xiàn)ARF后，藥師建議醫(yī)師監(jiān)測(cè)患者尿液pH;甲氨蝶呤給藥后第2天，測(cè)得患者尿液pH僅為5.0，提示堿化量不足。堿化量對(duì)甲氨蝶呤排泄有一定程度的影響，指南建議應(yīng)用HD-MTX抗腫瘤治療時(shí)，應(yīng)保持尿液pH>7，堿化劑量為碳酸氫鈉5 mL/（kg·d）[9]。本例患者在接受HD-MTX治療之前未采取任何堿化措施，僅在應(yīng)用HD-MTX當(dāng)天靜脈滴注碳酸氫鈉125 mL，靜脈堿化量可能不足。患者接受HD-MTX后第4天，藥師發(fā)現(xiàn)患者因碳酸氫鈉藥片過(guò)大、服用時(shí)易引起噯氣等不適，并未按時(shí)服用該藥物。上述因素均可能導(dǎo)致患者尿液pH長(zhǎng)期處于較低水平（pH在約2周的時(shí)間內(nèi)均低于6.0），從而加重腎損傷。在患者出現(xiàn)甲氨蝶呤排泄延遲后，藥師建議臨床醫(yī)師增加靜脈滴注碳酸氫鈉液體量，醫(yī)師采納，將靜脈滴注碳酸氫鈉由125 mL增加至250 mL。同時(shí)，藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，告知患者可將碳酸氫鈉片碾碎后與水或食物同服，患者接受并按藥師指導(dǎo)用藥。藥師對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)跟蹤隨訪后發(fā)現(xiàn)，患者未再停藥，用藥依從性佳?；颊呓邮蹾D-MTX后第16天，尿液pH為8.5，尿量逐漸增加至每日3 000 mL，血清肌酐逐漸恢復(fù)正常，甲氨蝶呤血藥濃度持續(xù)緩慢降低。

3.1.2 水化量不足 在應(yīng)用HD-MTX時(shí)，水化既能增加甲氨蝶呤的溶解度，減少結(jié)晶尿的風(fēng)險(xiǎn)，又能增加尿液中甲氨蝶呤的清除[6]。水化量對(duì)甲氨蝶呤的血藥濃度也有一定的影響。Kintzel等[7]指出，對(duì)接受HD-MTX的患者來(lái)說(shuō)，尿液量應(yīng)保持在100 mL/h以上，即每日尿量超過(guò)2 400 mL。Sasaki等[9]對(duì)12例兒童應(yīng)用0.7～8.4 g/m2 HD-MTX治療后分析發(fā)現(xiàn)，在尿液pH達(dá)到7時(shí)給予充分水化使尿量達(dá)到0.1～1.8 mL/（min·m2）可使甲氨蝶呤得到有效清除。本例患者甲氨蝶呤給藥當(dāng)日水入量為1 700 mL，給藥后7天的日均水入量約2 000 mL，提示患者水化量可能不足。藥師建議加大水化量，并囑患者盡可能多飲水。醫(yī)師采納藥師建議，在HD-MTX給藥24 h后增加水化量，并予靜脈滴注5%葡萄糖氯化鈉注射液3 L/（m2·d），患者尿量逐漸增加。

3.1.3 低蛋白血癥 腫瘤是消耗性疾病，腫瘤患者易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不足、白蛋白值偏低。Wiczer等[10]評(píng)價(jià)了140例患者接受432次HD-MTX化療后的風(fēng)險(xiǎn)因素與腎毒性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)38.6%的患者接受HD-MTX治療后發(fā)生腎功能損傷，2例患者死亡，并由此指出低蛋白血癥是引起腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)因子。低蛋白血癥可造成患者營(yíng)養(yǎng)失衡、引起慢性炎癥并加強(qiáng)第三空間（如腹水、胸水）的形成，導(dǎo)致甲氨蝶呤在組織中蓄積和排泄延遲，最終引起腎損傷。本例患者在住院期間，總蛋白最低值為48.3 g/L，白蛋白25.7 g/L。藥師查閱文獻(xiàn)資料并為臨床醫(yī)師作文獻(xiàn)匯報(bào)，說(shuō)明低蛋白血癥也可能造成腎功能損傷。醫(yī)師認(rèn)可，并予患者人血白蛋白靜脈滴注，患者白蛋白值逐漸恢復(fù)至正常。

3.1.4 腫瘤溶解綜合征 腫瘤溶解綜合征是腫瘤細(xì)胞快速溶解后細(xì)胞內(nèi)各種電解質(zhì)離子、核酸和蛋白質(zhì)及其代謝產(chǎn)物大量突然釋放入血并超過(guò)機(jī)體的自身穩(wěn)定狀態(tài)所引起的代謝紊亂綜合征，可導(dǎo)致ARF[11]。本例患者治療過(guò)程中，具有腫瘤溶解綜合征診斷意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均正常，尿酸值也在正常范圍，故在本例中排除腫瘤溶解綜合征導(dǎo)致ARF的可能。

3.1.5 基因多態(tài)性 甲氨蝶呤在不同患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)以及毒副反應(yīng)均不同，基因多態(tài)性可能會(huì)影響甲氨蝶呤的代謝和導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，MTHFR、SLC19A1（RFC-1）和SLCO1B1基因突變均可能引起甲氨蝶呤排泄延遲[12-13]。Qiu等[12]對(duì)基因多態(tài)性和甲氨蝶呤單藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的毒性反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了Meta分析，共納入了42項(xiàng)研究，涉及與甲氨蝶呤轉(zhuǎn)運(yùn)體、酶和代謝產(chǎn)物或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)展相關(guān)的28個(gè)基因，88個(gè)基因單核苷酸的多態(tài)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在歐洲類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，RFC-1 80G>A（rs1051266）多態(tài)性與甲氨蝶呤的毒性顯著相關(guān)。王捷等[13]研究發(fā)現(xiàn)，SLC19A1 A80G基因雜合突變患者在接受HD-MTX治療后更易發(fā)生腎功能損害。本例患者在發(fā)生甲氨蝶呤排泄延遲后，臨床藥師建議進(jìn)行基因檢測(cè)，醫(yī)師采納。患者基因檢測(cè)結(jié)果為SLC19A1 A80G基因型，為雜合突變型，這也可能是造成甲氨蝶呤清除率下降、血藥濃度過(guò)高，從而導(dǎo)致ARF的原因之一。因此，藥師建議在患者應(yīng)用HD-MTX治療前進(jìn)行基因檢測(cè)，考慮針對(duì)突變?nèi)巳好芮斜O(jiān)測(cè)甲氨蝶呤血藥濃度，提前預(yù)防和處理。

3.1.6 藥物相互作用 研究表明，質(zhì)子泵抑制劑可能通過(guò)抑制乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白減少甲氨蝶呤的腎臟清除，導(dǎo)致甲氨蝶呤排泄延遲[14]。Suzuki等[15]對(duì)74例接受HD-MTX化療的患者的甲氨蝶呤血藥濃度進(jìn)行研究，回顧比較了延遲排泄組和正常排泄組之間影響藥物排泄的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未合并使用質(zhì)子泵抑制劑的患者相比，合并使用質(zhì)子泵抑制劑的患者發(fā)生甲氨蝶呤排泄延遲的概率明顯更高。本例患者在住院期間全程接受奧美拉唑腸溶膠囊抑酸護(hù)胃治療;此外，因化療藥物的血液系統(tǒng)毒性，本例患者在給予甲氨蝶呤第2天后因免疫力下降、出現(xiàn)發(fā)熱，故使用了莫西沙星，而氟喹諾酮類藥物會(huì)改變藥物血漿蛋白結(jié)合率和損傷腎小球功能等，從而影響藥物清除[16]。這些因素均可能增加藥物相互作用的概率，引起甲氨蝶呤排泄延遲。

3.2 亞葉酸鈣解救時(shí)機(jī)和劑量調(diào)整

亞葉酸為四氫葉酸類似物，正常細(xì)胞對(duì)外源性亞葉酸鈣的利用能力遠(yuǎn)大于腫瘤細(xì)胞[17]。甲氨蝶呤等葉酸拮抗劑可與二氫葉酸還原酶結(jié)合從而阻斷葉酸還原成四氫葉酸，而亞葉酸鈣可提供葉酸在體內(nèi)的活化形式，“解救”過(guò)量的葉酸拮抗物在體內(nèi)的毒性反應(yīng)，使正常DNA和蛋白質(zhì)生化反應(yīng)得以繼續(xù)進(jìn)行[17]。因此，甲氨蝶呤排泄延遲時(shí)亞葉酸鈣的解救時(shí)機(jī)和用量尤為重要，而亞葉酸鈣的解救劑量和頻次應(yīng)根據(jù)治療方案及甲氨蝶呤的血藥濃度來(lái)調(diào)整。甲氨蝶呤給藥后42～48 h時(shí)易產(chǎn)生毒性[18-19]，故解救時(shí)機(jī)不宜過(guò)遲。采用HD-MTX時(shí)亞葉酸鈣解救療法治療惡性腫瘤專家共識(shí)中的解救時(shí)機(jī)為：甲氨蝶呤滴注開始后24～42 h內(nèi)，或甲氨蝶呤靜脈滴注結(jié)束后6～18 h采取首次解救，初始給藥間隔時(shí)間為每6 h給藥1次[17]。本例患者甲氨蝶呤的給藥時(shí)間為4 h，甲氨蝶呤給藥結(jié)束后12 h給予亞葉酸鈣，即在甲氨蝶呤靜脈滴注結(jié)束后的16 h內(nèi)給予亞葉酸鈣解救，解救時(shí)機(jī)是合理的。亞葉酸鈣的半衰期為4～6 h，但相比每6 h給藥1次，縮短給藥間隔時(shí)間為每3～4 h給藥1次，未見明顯臨床獲益[20]。因此，提高亞葉酸鈣解救效率的方法應(yīng)是每次增加給藥劑量，并根據(jù)甲氨蝶呤血藥濃度個(gè)體化調(diào)整劑量。本例患者用藥后第2天出現(xiàn)尿量減少、雙下肢水腫、血清肌酐值上升至294 μmol/L，予加大水化、堿化力度并增加亞葉酸鈣劑量至100 mg仍無(wú)效果?；颊呃^續(xù)少尿，雙下肢顯著水腫，血清肌酐值呈進(jìn)行性升高。測(cè)得其甲氨蝶呤給藥后44 h的血藥濃度為16.14 μmol/L，屬甲氨蝶呤嚴(yán)重排泄延遲，故繼續(xù)增加亞葉酸鈣劑量至1 000 mg，并采用血液透析等清除甲氨蝶呤，直至甲氨蝶呤血藥濃度緩慢下降至0.061 μmol/L。該例患者甲氨蝶呤給藥后16 h給予亞葉酸鈣解救，初始給藥劑量為50 mg，后因排泄延遲，增加亞葉酸鈣至每6 h 1 000 mg，靜脈滴注仍效果不佳。血液透析聯(lián)合其他治療方法可有效清除甲氨蝶呤，治療其排泄延遲和導(dǎo)致的ARF[21]。本例患者采用血液透析后，甲氨蝶呤血藥濃度緩慢下降，尿量和血清肌酐值逐漸恢復(fù)至正常。因此，考慮排除患者的亞葉酸鈣解救方案可能對(duì)甲氨蝶呤排泄延遲帶來(lái)的影響。

3.3 患者癲癇發(fā)作的處理

患者出現(xiàn)甲氨蝶呤排泄延遲后，予增加水化、堿化力度，增加亞葉酸鈣解救劑量，并行血液透析?；颊呔裼兴棉D(zhuǎn)，尿量增多，水腫減輕，血清肌酐值也有所下降，卻在化療第13天出現(xiàn)癲癇大發(fā)作。對(duì)于患者而言，須考慮其發(fā)作原因是由于原發(fā)病出現(xiàn)進(jìn)展，還是所用藥物導(dǎo)致?；颊邽橹袠袕浡驜細(xì)胞淋巴瘤，癲癇發(fā)作后，行頭顱MRI檢查示右側(cè)大腦半球多發(fā)病變伴出血，且頭顱CT掃描檢查未見新發(fā)出血灶，故并非原發(fā)病出現(xiàn)進(jìn)展所致。若考慮藥物因素引起癲癇發(fā)作，須明確相關(guān)藥物。由于亞葉酸鈣解救劑量達(dá)到每6 h 1 000 mg，靜脈滴注，總劑量達(dá)到4 g，故臨床醫(yī)師懷疑為亞葉酸鈣劑量過(guò)大導(dǎo)致。但藥師查閱相關(guān)資料及文獻(xiàn)，并無(wú)證據(jù)表明大劑量亞葉酸鈣會(huì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)，故建議繼續(xù)行亞葉酸鈣解救治療，醫(yī)師采納。甲氨蝶呤會(huì)引起中樞腦病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)[22]，該患者出現(xiàn)甲氨蝶呤排泄延遲、甲氨蝶呤血藥濃度高，因此懷疑腦脊液中甲氨蝶呤血藥濃度可能過(guò)高，從而誘發(fā)癲癇發(fā)作。藥師查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的腦脊液濃度通?！? μmol/L，且在甲氨蝶呤給藥36 h后濃度不易測(cè)得[22]。本例患者雖未測(cè)定腦脊液中甲氨蝶呤濃度，但甲氨蝶呤給藥后284 h（癲癇發(fā)作當(dāng)日）的血藥濃度為1.343 μmol/L，遠(yuǎn)超過(guò)正常值，考慮甲氨蝶呤引起中樞腦病的可能性較大。由于維生素B6注射液和維生素C注射液可緩解甲氨蝶呤引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)[23]，故藥師建議醫(yī)師在應(yīng)用地西泮鎮(zhèn)靜、丙戊酸鈉抗癲癇的同時(shí)加用維生素B6注射液和維生素C注射液，醫(yī)師采納。本例患者接受HD-MTX后第15天，醫(yī)師將控制癲癇發(fā)作的藥物由丙戊酸鈉靜脈滴注調(diào)整為丙戊酸鈉緩釋片0.5 g，每日1次，口服。但藥師與患者溝通后發(fā)現(xiàn)，患者因自覺癲癇癥狀控制可，并未按時(shí)服用丙戊酸鈉片。藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，囑患者繼續(xù)按時(shí)服用抗癲癇藥物，并對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)跟蹤隨訪?；颊呓邮懿磿r(shí)用藥，癲癇癥狀控制良好，精神恢復(fù)正常。

4 結(jié)語(yǔ)

患者因中樞彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤使用HD-MTX化療后，出現(xiàn)嚴(yán)重排泄延遲和ARF，后出現(xiàn)癲癇發(fā)作。藥師發(fā)現(xiàn)該患者出現(xiàn)甲氨蝶呤中毒后，積極參與患者的診療過(guò)程，查閱相關(guān)資料和文獻(xiàn)，為臨床醫(yī)師進(jìn)行文獻(xiàn)匯報(bào)，包括甲氨蝶呤的作用機(jī)制和可能的毒副反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施、亞葉酸鈣解救時(shí)機(jī)和劑量調(diào)整等;及時(shí)建議醫(yī)師監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤血藥濃度和患者尿液pH，監(jiān)護(hù)患者治療過(guò)程。通過(guò)加大水化、堿化力度，增加亞葉酸鈣解救劑量以及進(jìn)行血液透析等對(duì)癥治療，患者甲氨蝶呤血藥濃度緩慢降低、尿量逐漸增加、水腫減輕、血清肌酐值逐漸恢復(fù)正常。該病例提示，HD-MTX排泄延遲的發(fā)生是多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素并存的結(jié)果，因此在應(yīng)用HD-MTX前，應(yīng)綜合評(píng)估患者用藥風(fēng)險(xiǎn);在患者用藥過(guò)程中，應(yīng)確保足夠的水化和堿化等預(yù)防措施;在發(fā)生甲氨蝶呤排泄延遲及ARF后，應(yīng)依據(jù)甲氨蝶呤血藥濃度合理調(diào)整亞葉酸鈣劑量，確保解救劑量足夠、解救有效。臨床藥師在患者發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)后，及時(shí)與患者溝通，對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，提升了患者口服碳酸氫鈉片及丙戊酸鈉緩釋片的用藥依從性，確保治療的有效性。此外，藥師建議患者首次使用HD-MTX之前可進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)，以指導(dǎo)個(gè)體化給藥。

藥師后期總結(jié)該患者的診療過(guò)程，發(fā)現(xiàn)仍有可改進(jìn)之處：未監(jiān)測(cè)患者甲氨蝶呤給藥后24 h的血藥濃度，未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤排泄延遲，未盡早重視患者用藥依從性。對(duì)使用HD-MTX患者，臨床藥師應(yīng)提醒臨床醫(yī)師及時(shí)監(jiān)測(cè)患者的甲氨蝶呤血藥濃度，建立危急值及時(shí)報(bào)告系統(tǒng)，以便盡早充分水化、堿化并采用大劑量亞葉酸鈣解救?；颊呖诜妓釟溻c依從性不佳，尿液pH一直處于較低水平，未能到達(dá)預(yù)期堿化目標(biāo);口服丙戊酸鈉片依從性低，可能導(dǎo)致患者癲癇發(fā)作。藥師發(fā)現(xiàn)問(wèn)題后，及時(shí)對(duì)患者及家屬進(jìn)行用藥教育，告知患者依從用藥的重要性。在今后臨床工作中，藥師應(yīng)積極對(duì)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行宣教，促使醫(yī)護(hù)人員對(duì)甲氨蝶呤的血藥濃度監(jiān)測(cè)有更深刻的認(rèn)識(shí);并盡早與患者溝通，密切監(jiān)護(hù)患者用藥過(guò)程，及時(shí)對(duì)患者及家屬進(jìn)行用藥宣教，改善患者用藥依從性，保證安全合理用藥。

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（收稿日期：2020-12-05 修回日期：2021-02-16）

（編輯：劉明偉）