肌松藥對(duì)新生兒先天性食管閉鎖-氣管食管瘺術(shù)后預(yù)后的影響

何雯雯 翁景文 董世霄 靳緋 吳海蘭 黑明燕

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院新生兒中心/國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心新生兒中心，北京 100045）

［中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2021，23（7）：735-738］

先天性食管閉鎖-氣管食管瘺（esophageal atresia-tracheoesophageal fistula，EA-TEF）是 一 種罕見(jiàn)的先天發(fā)育異常疾病，發(fā)病率為2/10 000～3.3/10 000活產(chǎn)兒［1-3］，手術(shù)治療為唯一治療方式。隨著新生兒外科技術(shù)的進(jìn)步，EA-TEF患兒的救治成功率逐漸提高，但目前涉及EA-TEF圍手術(shù)期管理的報(bào)道有限，尤其是術(shù)后肌松藥應(yīng)用時(shí)程及其對(duì)預(yù)后的影響尚不清楚。本研究旨在通過(guò)對(duì)我院收治的EA-TEF患兒圍手術(shù)期資料進(jìn)行總結(jié)，為EA-TEF患兒術(shù)后肌松藥的應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究回顧性分析了2017年9月至2019年8月期間北京兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）收治的初治EA-TEF患兒的臨床資料。患兒的圍手術(shù)期診治由同一組NICU醫(yī)護(hù)人員完成。所有患兒的臨床資料完整且家長(zhǎng)簽署知情同意書。本研究已在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（http://www.chictr.org.cn）注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)ChiCTR2000030891，并已獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（IRB審編號(hào)：2019-k-340）。

1.2 臨床管理及研究指標(biāo)

所有患兒按照同樣的臨床診療常規(guī)、根據(jù)臨床病情進(jìn)行手術(shù)前管理，按照統(tǒng)一的診療流程進(jìn)行麻醉并完成手術(shù)，術(shù)后回到NICU由同一組醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行術(shù)后診治和護(hù)理。術(shù)后診治和護(hù)理主要包括機(jī)械通氣和氣道管理、液體管理、抗生素管理、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜和肌松藥物應(yīng)用管理和常規(guī)護(hù)理等。為避免牽拉造成吻合口漏，對(duì)EA-TEF患兒術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)應(yīng)用肌松藥物。所應(yīng)用的肌松藥為注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：10 mg），予0.9%氯化鈉溶液稀釋，持續(xù)靜脈輸注，劑量2～5μg/（kg·min）。術(shù)后7～10 d行上消化道造影檢查，在明確術(shù)后無(wú)吻合口漏發(fā)生后的24 h內(nèi)開(kāi)始腸內(nèi)喂養(yǎng)。出院標(biāo)準(zhǔn)：達(dá)到并耐受全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，體重不低于2 kg，且無(wú)靜脈用藥，不需要任何呼吸支持。

收集的資料包括：母孕期及患兒一般情況、手術(shù)情況、術(shù)后肌松藥應(yīng)用時(shí)間、有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、術(shù)后吻合口漏發(fā)生情況及隨訪情況等。

1.3 相關(guān)定義

EA-TEF分型：按照目前國(guó)際國(guó)內(nèi)常用的Gross分型法，分為Ⅰ～Ⅴ型［4］（Ⅰ型：食管上下兩段不連續(xù)，各成盲端；Ⅱ型：食管上段與氣管相通，下段呈盲端；Ⅲ型：食管上段為盲端，下段與氣管相通；Ⅳ型：食管上下段分別與氣管相通，呈“K”字型；Ⅴ型：無(wú)食管閉鎖，單純食管氣管瘺，又稱“H”型）。根據(jù)食管閉鎖兩端距離，又將Ⅲ型分為Ⅲa型（食管閉鎖兩端距離＞2 cm）及Ⅲb型（食管閉鎖兩端距離≤2 cm）。

吻合口漏：術(shù)后胸腔引流管內(nèi)見(jiàn)泡沫、黏液，食管造影時(shí)發(fā)現(xiàn)吻合口處有造影劑外滲，呈“憩室”樣改變［4］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分率（%）表示。正態(tài)分布資料的兩獨(dú)立樣本比較采用成組t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料的兩獨(dú)立樣本比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。非正態(tài)分布資料兩變量間的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。二分類的兩組資料比較采用四格表卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

研究期間共收治初治EA-TEF新生兒58例，其中足月兒51例（88%），中位胎齡為39（37，40）周；平均出生體重為（3 044±523）g，平均入院體重為（2 884±515）g；男嬰41例（71%）。58例患兒中有30例（52%）存在多器官/系統(tǒng)發(fā)育畸形。入院日齡中位數(shù)值為1（1，3）d，確診日齡中位數(shù)值為2（1，3）d；58例患兒中有50例（86%）在生后1周內(nèi)確診。58例患兒總的住院時(shí)間中位數(shù)值為20（10，25）d。

58例患兒中，14例（24%）放棄治療。44例（76%）患兒接受手術(shù)治療，并最終明確EA-TEF類型，其中Ⅲ型36例（82%），Ⅳ型1例（2%），Ⅴ型7例（16%）。35例Ⅲ型患兒接受胸腔鏡手術(shù)，1例Ⅲ型患兒接受開(kāi)胸手術(shù)；1例Ⅳ型患兒接受胸腔鏡手術(shù)；7例Ⅴ型患兒均接受頸部切口直視手術(shù)。手術(shù)日齡中位數(shù)值為5（4，8）d。35例接受胸腔鏡手術(shù)的Ⅲ型EA-TEF患兒中，Ⅲa型有14例（40%），其中食管閉鎖兩端距離＞3 cm者有3例。

2.2 圍手術(shù)期呼吸支持情況

58例EA-TEF患兒中，術(shù)前需要呼吸支持者18例（31%），其中8例需要有創(chuàng)呼吸支持，10例無(wú)創(chuàng)呼吸支持。44例接受手術(shù)治療的EA-TEF患兒中，術(shù)后需要有創(chuàng)呼吸支持者43例，術(shù)后有創(chuàng)呼吸支持時(shí)間的中位數(shù)值為5.79（4.55，6.98）d。

2.3 術(shù)后吻合口漏發(fā)生情況

35例Ⅲ型EA-TEF接受胸腔鏡手術(shù)患兒中，33例（94%）于術(shù)后行食管造影檢查，6例（6/33，18%）經(jīng)造影后證實(shí)發(fā)生吻合口漏，保守治療后復(fù)查好轉(zhuǎn)，首次住院期間均不再行吻合口漏修補(bǔ)術(shù)。未行造影檢查的2例患兒中，1例合并十二指腸隔膜，該患兒在食管吻合術(shù)后2周行十二指腸手術(shù)，術(shù)后未開(kāi)奶狀態(tài)下自動(dòng)出院，出院后隨訪資料顯示該患兒未發(fā)生吻合口漏；另1例患兒術(shù)后當(dāng)天發(fā)生膿氣胸，臨床上不除外Ⅳ型EA-TEF可能，予胸腔沖洗，術(shù)后15 d拔除氣管插管后自動(dòng)出院，出院后失訪。接受開(kāi)胸手術(shù)的這例Ⅲ型EA-TEF未發(fā)生吻合口瘺。7例Ⅴ型EA-TEF手術(shù)患兒均未發(fā)生吻合口漏。Ⅳ型EA-TEF這例患兒因病情危重，未外出行造影檢查。

2.4 肌松藥應(yīng)用時(shí)間與術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間及吻合口漏發(fā)生的關(guān)系

35例接受胸腔鏡手術(shù)治療的Ⅲ型EA-TEF患兒中，30例（86%）術(shù)后應(yīng)用肌松藥。肌松藥的中位應(yīng)用時(shí)間為4.75（3.83，5.63）d。肌松藥應(yīng)用時(shí)間＞5 d組和≤5 d組吻合口漏發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而肌松藥應(yīng)用＞5 d組的有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間顯著長(zhǎng)于肌松藥應(yīng)用≤5 d組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 肌松藥應(yīng)用時(shí)間與術(shù)后有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間及吻合口漏發(fā)生的關(guān)系

Spearman秩相關(guān)分析顯示，肌松藥應(yīng)用時(shí)間與有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間之間存在正相關(guān)性（rs=0.548，P=0.002）。

2.5 隨訪及預(yù)后情況

44例接受手術(shù)治療的患兒中，治愈/好轉(zhuǎn)出院41例（93%），放棄治療3例（7%）；隨訪期間死亡2例（5%）。

30例應(yīng)用了肌松藥的Ⅲ型EA-TEF患兒中，放棄治療2例，治愈/好轉(zhuǎn)出院28例；隨訪期間死亡1例。

3 討論

EA-TEF臨床主要表現(xiàn)為吐沫、奶后嗆咳，胃管置入困難，影像學(xué)檢查提示存在食管盲端，根據(jù)食管氣管間的關(guān)系，本病分為5型，其中以Ⅲ型最為多見(jiàn)［1-2，5］。本研究中收治的EA-TEF患兒亦以Ⅲ型為主。隨著產(chǎn)科及新生兒科醫(yī)生對(duì)先天畸形的認(rèn)識(shí)不斷提高，EA-TEF確診時(shí)間逐漸提前，歐洲先天畸形監(jiān)管數(shù)據(jù)庫(kù)資料顯示83.4%的患兒在出生時(shí)即可發(fā)現(xiàn)EA-TEF，90%以上生后1周內(nèi)確診［1］。本研究中確診中位日齡為2 d，86%患兒在生后1周內(nèi)確診，與歐洲的文獻(xiàn)報(bào)道相似［1］。

對(duì)于EA-TEF，手術(shù)治療是唯一的治療方式。盡管隨著新生兒醫(yī)學(xué)和外科手術(shù)學(xué)的進(jìn)步，EA-TEF的手術(shù)成功率及術(shù)后存活率明顯提高，術(shù)式也由最初的開(kāi)胸手術(shù)逐漸過(guò)渡為對(duì)患兒創(chuàng)傷更小的胸腔鏡下手術(shù)，但國(guó)內(nèi)外臨床數(shù)據(jù)表明EA-TEF患兒術(shù)后仍可能出現(xiàn)食管狹窄、吻合口漏、復(fù)發(fā)性氣管食管瘺、上氣道異常、反流性食管炎等并發(fā)癥［6-8］。對(duì)于長(zhǎng)距離食管閉鎖的定義目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)［9］，但毫無(wú)疑問(wèn)，食管閉鎖的兩端距離越大，則手術(shù)吻合后吻合口的張力越大。有研究表明，張力下吻合為術(shù)后吻合口并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10］，因此臨床上對(duì)于食管一期吻合術(shù)后早期，在保證呼吸道通暢的基礎(chǔ)上，常給予患兒充分鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，并應(yīng)用肌松藥和保持頸屈曲體位以減少吻合口漏的發(fā)生，尤其對(duì)于食管兩側(cè)斷端距離遠(yuǎn)、吻合口存在較大張力者。Bagolan等［6］將食管斷端距離大于3 cm定義為長(zhǎng)距離，并建議為防止吻合口張力過(guò)大，術(shù)后患兒需進(jìn)行至少6 d的有創(chuàng)機(jī)械通氣并應(yīng)用肌松藥治療。我院新生兒外科對(duì)于EA-TEF患兒，術(shù)后常規(guī)使用1周肌松藥。但臨床實(shí)踐中眾所周知的是，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用肌松藥會(huì)增加組織滲漏，延長(zhǎng)有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間。本研究對(duì)采用胸腔鏡手術(shù)治療的35例Ⅲ型EA-TEF患兒術(shù)后肌松藥使用情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果亦證實(shí)肌松藥使用時(shí)間與氣管插管機(jī)械通氣時(shí)間之間存在正相關(guān)關(guān)系。而氣管插管機(jī)械通氣帶來(lái)的肺損傷和呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的發(fā)生，不利于術(shù)后開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，延長(zhǎng)住院時(shí)間并增加住院費(fèi)用。因此2018年歐洲先天罕見(jiàn)遺傳病網(wǎng)絡(luò)發(fā)表專家共識(shí)［11］，建議僅對(duì)吻合口張力較大患兒，術(shù)后應(yīng)用肌松藥及機(jī)械通氣，而非短距離EA-TEF的常規(guī)治療策略。本組病例中，手術(shù)患兒術(shù)后使用肌松藥中位時(shí)間為4.75 d，術(shù)后食管造影提示6例（18%）發(fā)生吻合口漏，均為少量造影劑外溢，保守治療后復(fù)查好轉(zhuǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)肌松藥應(yīng)用＞5 d和≤5 d的患兒其吻合口漏的發(fā)生率分別為17%、22%，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而肌松藥應(yīng)用＞5 d的患兒有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間顯著長(zhǎng)于肌松藥應(yīng)用≤5 d的患兒，提示術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用肌松藥不能明顯減少吻合口漏的發(fā)生，反而有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間將隨之延長(zhǎng)，因此不建議EA-TEF新生兒術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用肌松藥物。

本研究的局限性在于：本研究為單中心、小樣本量、觀察性研究，且本病可能為多器官/系統(tǒng)發(fā)育異常的表現(xiàn)之一，本研究中未完全排除患兒的個(gè)體差異（如先天性心臟病、上氣道異常、自身基因缺陷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常等）對(duì)研究觀察指標(biāo)的影響。

綜上所述，本研究顯示，EA-TEF新生兒術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用肌松藥會(huì)增加有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間，且吻合口漏的發(fā)生率無(wú)明顯下降。本病為少見(jiàn)病，目前病例數(shù)有限，關(guān)于EA-TEF新生兒術(shù)后肌松藥的應(yīng)用時(shí)間尚無(wú)法得出有效結(jié)論，尚需進(jìn)一步研究。

志謝：感謝北京兒童醫(yī)院轉(zhuǎn)運(yùn)團(tuán)隊(duì)、新生兒外科及臨床影像學(xué)團(tuán)隊(duì)的協(xié)作。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。