兒童髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體病復(fù)發(fā)因素及預(yù)防復(fù)發(fā)方案療效的回顧性分析

朱颯英 彭鏡 毛蕾蕾 鄧小鹿 張慈柳 楊麗芬 尹飛 何芳

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院兒科，湖南長沙 410007）

［中國當(dāng)代兒科雜志，2021，23（7）：724-729］

近年來，髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病中的作用得到越來越多的關(guān)注，目前將MOG抗體陽性的一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病均統(tǒng)一命名為MOG抗體?。ㄓ址QMOG相關(guān)性腦脊髓炎，MOG譜系障礙等）。已有系列研究顯示兒童急性脫髓鞘綜合征中超過1/3患兒存在MOG抗體陽性［1］，提示本病是兒童時期最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病之一；值得注意的是，此類患兒中高達(dá)28%～80%出現(xiàn)復(fù)發(fā)［2-3］，并且多次復(fù)發(fā)可增加患者的長期致殘率，因此減少復(fù)發(fā)對改善兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓疾病的整體預(yù)后有重要意義。

目前預(yù)防兒童MOG抗體病復(fù)發(fā)的方案主要是基于成人水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）抗體陽性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）的治療經(jīng)驗［4-6］。然而，研究顯示MOG抗體病是一種臨床特點、病理改變及發(fā)病機(jī)制都和NMOSD存在顯著差異的獨立疾病實體［7-9］；并且，本病的兒童和成人患者的發(fā)病率和典型臨床表現(xiàn)均存在明顯差異［10］。因此，亟需提供更多的兒童MOG抗體病臨床研究數(shù)據(jù)，進(jìn)一步探討本病的復(fù)發(fā)預(yù)警因素及有效的預(yù)防方案，這是改善預(yù)后的關(guān)鍵。目前，國內(nèi)有數(shù)個中心對兒童MOG抗體病復(fù)發(fā)患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果進(jìn)行了研究［11-13］，但多數(shù)以描述性分析為主，僅個別單中心探討了患兒復(fù)發(fā)的癥狀學(xué)預(yù)警因素，指出驚厥發(fā)作可能提示復(fù)發(fā)［12］，但是患者的人群特征、抗體水平及急性期治療情況是否和復(fù)發(fā)有關(guān)，仍有待進(jìn)一步探討；此外，雖然總體上復(fù)發(fā)患兒予預(yù)防性免疫治療效果好［11］，但有關(guān)不同免疫治療方案預(yù)防效果的報道十分罕見，僅有數(shù)個單中心的小樣本研究［13-14］通過分析不同免疫方案治療前、治療中的年復(fù)發(fā)率（annualized relapse rate，ARR）后，提出以利妥昔單抗（rituximab，RTX）為代表的免疫治療對預(yù)防復(fù)發(fā)有效，但鑒于不同中心在方案選擇上具有自己的偏好，因此對有效預(yù)防方案的評估仍需更多的數(shù)據(jù)支持。因此，本研究回顧性分析了我院收治的41例兒童MOG抗體病患者的臨床表現(xiàn)及治療反應(yīng)，以期探討本病兒童患者的臨床特點、復(fù)發(fā)人群特征、復(fù)發(fā)預(yù)警因素和不同方案預(yù)防復(fù)發(fā)的效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2014年12月至2020年9月于中南大學(xué)湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)?？谱≡褐委煹?1例MOG抗體病患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次發(fā)作年齡≤14歲；（2）有臨床表現(xiàn)并且采用細(xì)胞轉(zhuǎn)染色免疫熒光法（cell-based fluorescent immunostaining assay，CBA）檢測到血清MOG抗體陽性，確診MOG抗體病的患兒；（3）資料完整者。臨床表型診斷依據(jù)：急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）及視神經(jīng)炎（optic neuritis，ON）診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2013年版國際兒童多發(fā)性硬化研究小組的修訂標(biāo)準(zhǔn)［15］；橫斷性脊髓炎（transverse myelitis，TM）及NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2015年版NMOSD國際共識［16］；皮質(zhì)腦炎、自身免疫性腦炎重疊綜合征診斷參考2020年歐盟小兒MOG聯(lián)盟共識［1］。本研究由中南大學(xué)湘雅醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫審第202105094號）。

1.2 資料收集

回顧性收集患兒臨床資料，包括患兒的一般情況、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療情況、復(fù)發(fā)情況等。隨訪：通過門診及電話隨訪，末次隨訪日期為2021年2月14日，中位隨訪時間33.5（22.0，52.6）個月。

1.3 相關(guān)定義及分組

臨床復(fù)發(fā)定義：距前次發(fā)作＞1個月，出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和/或體征且在沒有其他原因的情況下持續(xù)＞24 h，同時影像學(xué)出現(xiàn)相應(yīng)改變［17］。已有報道MOG抗體病可出現(xiàn)無癥狀影像學(xué)改變［18］，本研究中，部分患兒隨訪過程中無癥狀，但出現(xiàn)影像學(xué)上病灶增加，因此，本研究中定義了“影像復(fù)發(fā)”：既往影像學(xué)異常已明確好轉(zhuǎn)后，隨訪時影像學(xué)發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶或原有病灶范圍擴(kuò)大，同時患兒沒有任何臨床癥狀及體征。影像報告由我院放射科發(fā)布，并由我院小兒神經(jīng)專科高年資主治及以上醫(yī)生閱片復(fù)核?；仡櫺匝芯恐蠥RR=每組患兒總復(fù)發(fā)次數(shù)（次）/每組患兒從發(fā)病至末次隨訪的總觀察時間（年），治療前ARR=起病至此次預(yù)防治療前復(fù)發(fā)次數(shù)（次）/起病至接受此次預(yù)防治療的間隔時間（年），治療中ARR=采用某種預(yù)防方案治療過程中復(fù)發(fā)次數(shù)（次）/某種預(yù)防方案維持時間（年）［17］；執(zhí)行≥6個月的預(yù)防方案方能納入數(shù)據(jù)的統(tǒng)計。

根據(jù)患兒是否復(fù)發(fā)分為2組：復(fù)發(fā)組、單相病程組，其中有臨床復(fù)發(fā)和/或影像學(xué)復(fù)發(fā)的患兒為復(fù)發(fā)組，至末次隨訪未有復(fù)發(fā)的患兒為單相病程組。復(fù)發(fā)患兒根據(jù)是否采用預(yù)防治療分為預(yù)防治療組及未預(yù)防治療組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用兩樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，兩組獨立樣本間比較用Mann-WhitneyU檢驗，兩組配對樣本間比較用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)、百分率或構(gòu)成比（%）表示，組間比較用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及首發(fā)臨床表現(xiàn)

41例MOG抗體病患兒中，男17例，女24例；中位起病年齡為6.8（4.7，9.0）歲。首發(fā)臨床表現(xiàn)以ADEM最常見（23/41，56%），但低齡兒童組（≤3歲）最常見首發(fā)表現(xiàn)為不能分類的腦脫髓鞘疾?。?5%，3/4）。首次發(fā)作時單一部位受累（66%，27/41）較多個部位同時受累（34%，14/41）常見；腦為最常見的單一受累部位（89%，24/27），多部位受累時最常同時累及腦和視神經(jīng)（7/14，50%）（圖1）。

圖1 41例兒童MOG抗體病首發(fā)臨床表現(xiàn) 圖A為41例患兒首發(fā)臨床表現(xiàn)分類，顯示首發(fā)臨床表現(xiàn)中ADEM最常見；圖B為41例患兒首發(fā)時受累部位分布，顯示單一部位受累較多部位受累常見。［ADEM］急性播散性腦脊髓炎；［NMOSD］視神經(jīng)脊髓炎譜系疾??；［ON］視神經(jīng)炎；［TM］橫斷性脊髓炎。

2.2 復(fù)發(fā)患兒的臨床特征及復(fù)發(fā)因素評估

54%（22/41）患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)，共57例次復(fù)發(fā)事件。復(fù)發(fā)時最常見臨床表現(xiàn)為ON，占30%（17/57）（圖2A）。除了臨床復(fù)發(fā)，還有無癥狀影像學(xué)復(fù)發(fā)共9例次，占復(fù)發(fā)事件的16%；無癥狀影像學(xué)復(fù)發(fā)最常受累部位為皮質(zhì)及近皮質(zhì)白質(zhì)（圖2B）。影像學(xué)首次復(fù)發(fā)在起病7.9（4.0，20.6）個月后，比臨床首次復(fù)發(fā)時間［15.8（4.5，39.8）個月］早，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-0.775，P=0.438）。

圖2 41例兒童MOG抗體病復(fù)發(fā)表現(xiàn) 圖A為57例次復(fù)發(fā)事件構(gòu)成比，顯示復(fù)發(fā)時以O(shè)N最為常見；圖B為9例次影像復(fù)發(fā)受累部位分布，顯示影像學(xué)復(fù)發(fā)最常受累部位為皮質(zhì)及近皮質(zhì)白質(zhì)。［ADEM］急性播散性腦脊髓炎；［NMOSD］視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病；［ON］視神經(jīng)炎。

復(fù)發(fā)組急性期皮質(zhì)激素療程不足3個月的人數(shù)比例高于單相病程組（P＜0.05），而兩組起病年齡、性別、多部位受累、合并N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）抗 體 陽性、早期MOG抗體滴度水平等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 復(fù)發(fā)組和單相病程組臨床資料比較

2.3 不同免疫治療方案對預(yù)防復(fù)發(fā)的效果分析

22例復(fù)發(fā)患兒中，預(yù)防治療組17例，未預(yù)防治療組5例，兩組ARR分別為0.55（0.28，0.78）次/年和0.34（0.27，0.90）次/年（Z=-1.887，P=0.059）。其中，預(yù)防治療組共使用了32例次預(yù)防復(fù)發(fā)的治療，其中8例使用單一預(yù)防復(fù)發(fā)方案，6例使用2種預(yù)防復(fù)發(fā)方案，3例使用≥3種預(yù)防復(fù)發(fā)方案。22例復(fù)發(fā)患兒的預(yù)防復(fù)發(fā)方案包括RTX（16例次）、硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）（7例次）、嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）（4例次）、序貫靜脈注射用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）（3例次）、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）（1例 次）、環(huán)孢素（cyclosporin，CsA）（1例次）。CTX及CsA方案因僅各使用1例次未納入ARR計算及統(tǒng)計分析；還有2次AZA和1次MMF方案因使用時間不足6個月，未納入ARR計算及統(tǒng)計。

RTX、AZA、MMF、序貫IVIG治療后ARR均有下降，但僅有采用RTX、AZA方案治療前及治療中ARR的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.011），見表2。

表2 各種預(yù)防復(fù)發(fā)方案治療前和治療中ARR比較［M（P25，P75），次/年］

3 討論

早期報道的兒童MOG抗體病中，90%以上表現(xiàn)為ADEM、ON、TM和NMOSD等經(jīng)典中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘綜合征［1］。近年來，隨著人們對MOG抗體病的臨床、病理及發(fā)病機(jī)制認(rèn)識水平不斷加深，本病的臨床表型譜也在不斷擴(kuò)大，腦炎型、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良型等特殊表型的報道不斷增加。本研究納入41例MOG抗體病患兒，發(fā)現(xiàn)ADEM為最常見的首發(fā)表現(xiàn)，這與國內(nèi)外已有報道一致［1，19］，但本研究中高達(dá)29%患兒首發(fā)表現(xiàn)不符合經(jīng)典中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘綜合征的診斷，高于國內(nèi)外的早期報道［13，19］，這可能和以下原因相關(guān)：其一，本研究采用了CBA檢測方法，從而提高了不典型患兒的檢出率；其二，隨著醫(yī)務(wù)工作者對本病認(rèn)識水平提高，在不明原因腦炎、腦白質(zhì)病變患兒中加強(qiáng)了MOG抗體檢測力度。本研究中非經(jīng)典型表現(xiàn)主要為3類：不能分類的腦脫髓鞘疾病、自身免疫性腦炎重疊綜合征和皮質(zhì)腦炎。其中，不能分類的腦脫髓鞘疾?。从跋駥W(xué)符合ADEM但無腦病表現(xiàn)）占17%，是第二常見的首發(fā)表現(xiàn)，起病中位年齡為3.6歲，早于經(jīng)典ADEM表型的患兒（7.0歲），提示幼兒及低齡兒童出現(xiàn)腦白質(zhì)脫髓鞘樣改變時需注意篩查MOG抗體。此外，本研究中高達(dá)59%（24/41）患兒首次表現(xiàn)為單一腦部受累，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性強(qiáng)，值得注意的是，其中2例皮質(zhì)腦炎患兒，首發(fā)癥狀均為反復(fù)發(fā)熱、頭痛、嗜睡、抽搐，腦脊液白細(xì)胞增高，但病初頭部MRI均正常，在起病2周以后復(fù)查頭部MRI才發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)病變。以上提示，如出現(xiàn)長期發(fā)熱、嗜睡、腦脊液白細(xì)胞增高，考慮顱內(nèi)感染但病原學(xué)依據(jù)不足時，需注意及時復(fù)查頭部影像學(xué)、完善MOG抗體篩查，避免漏診兒童MOG抗體病。

早期報道中MOG抗體病多為單相性病程，即使復(fù)發(fā)也預(yù)后良好［3］；但近期研究顯示，復(fù)發(fā)患者可遺留視覺缺陷、認(rèn)知障礙、運動障礙及癲癇發(fā)作等長期后遺癥［5，20］，因此，如何識別患兒的復(fù)發(fā)風(fēng)險、開展有效的預(yù)防復(fù)發(fā)治療是當(dāng)前臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點問題。但目前關(guān)于兒童MOG抗體病復(fù)發(fā)因素分析的大樣本、長時間隨訪的報道較少。本研究顯示，超過半數(shù)的患兒復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時最常見臨床表現(xiàn)為ON，但部分患兒視力下降比較隱匿，提示兒童MOG抗體病隨訪過程中需關(guān)注視神經(jīng)受累情況，可結(jié)合視聽誘發(fā)電位、眼底檢查、視野圖等檢查方法進(jìn)行仔細(xì)評估。本研究中無癥狀影像學(xué)復(fù)發(fā)并不少見，共出現(xiàn)了9例次影像學(xué)復(fù)發(fā)，均有顱內(nèi)受累，以皮質(zhì)及近皮質(zhì)白質(zhì)為主要部位；影像學(xué)復(fù)發(fā)距首次起病時間為7.9個月，和臨床復(fù)發(fā)時間相比更早；提示即使無任何臨床表現(xiàn)，仍需在定期隨訪過程中復(fù)查頭部MRI，以便早期識別復(fù)發(fā)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)急性期皮質(zhì)激素治療時間不足3個月的患兒比例是單相病程組的2倍，提示急性期足療程激素治療可能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。

目前國內(nèi)外預(yù)防MOG抗體病復(fù)發(fā)的療法主要借鑒于AQP4陽性的NMOSD成人患者的治療經(jīng)驗，并且不同研究中心有自己的藥物選擇偏好，存在較大的治療差異，有關(guān)不同免疫治療方案對兒童MOG抗體病ARR影響的報道極為少見。近年國內(nèi)有單中心研究評估了包括RTX、AZA和MMF在內(nèi)的預(yù)防復(fù)發(fā)方案的效果，結(jié)果顯示以上方案均能降低ARR［13］，但仍需更多數(shù)據(jù)支持。本研究通過比較RTX、AZA、MMF和序貫IVIG方案的治療前、治療中ARR，發(fā)現(xiàn)RTX和AZA的效果較好；其余2種方案雖然治療中ARR和治療前ARR相比有下降，但差異尚無統(tǒng)計學(xué)意義；此外，本研究中還有使用CTX、CsA作為維持治療方案，兩者在同一個病例中先后各使用1例次，因使用次數(shù)少，未納入分析；后續(xù)需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)兒童MOG抗體病最常累及腦，首發(fā)表現(xiàn)主要是ADEM，但低年齡兒童（≤3歲）以不能分類的腦脫髓鞘疾病起病更常見；超過半數(shù)的患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)，多數(shù)復(fù)發(fā)患兒急性期皮質(zhì)激素療程不足3個月；復(fù)發(fā)時最常見表現(xiàn)為ON，RTX和AZA治療可能減少復(fù)發(fā)。但是，本研究為單中心、回顧性研究，存在混雜因素多、樣本量偏小等局限性，尚需后續(xù)進(jìn)行前瞻性、大樣本、多中心研究進(jìn)一步確認(rèn)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。