地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的臨床觀察

李瑞華，張 靜，聶素珍

（西山煤電集團職工總醫(yī)院眼科，山西 太原030053）

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是指視網(wǎng)膜中央靜脈和分支靜脈內(nèi)的急性血流梗阻，是臨床最常見的視網(wǎng)膜血管疾患之一，多發(fā)生于合并心血管疾病的中老年人群。產(chǎn)生視網(wǎng)膜靜脈阻塞的因素較為復(fù)雜，常為多種因素綜合形成。視力預(yù)后與RVO類型、阻塞部位及病情程度有關(guān)，如黃斑受損，特別是引起黃斑囊樣水腫（cystoid macular edema，CME）則預(yù)后不良［1］。歷版《中醫(yī)眼科學(xué)》教材將本病歸入“暴盲”中［2］。中醫(yī)病因病機多因勞倦竭視，陰血暗耗，心血不足，無以化氣，致脾氣虛弱，血失統(tǒng)攝，血溢脈外；或肝腎陰虧，水不涵木，肝陽上亢，血不循經(jīng)而外溢；或情志內(nèi)傷，肝氣郁結(jié)，肝失調(diào)達，氣機失調(diào)，氣滯化瘀，郁久化火，迫血妄行；或過食肥甘厚味，痰濕內(nèi)生，痰凝氣滯，血脈瘀阻；或血行不暢，瘀滯脈內(nèi)，久瘀傷絡(luò)而出血［3］。

在治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫中應(yīng)用抗血管內(nèi)皮因子（vascular endothelial growth facto，VEGF）治療部分患者取得較好效果，已屢見報道［4-5］。視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫的患者進行抗VEGF治療需每月給藥，如患者有重大心腦血管病史則不適合抗VEGF治療［6-7］。近年來國內(nèi)外有多項地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療RVO的報道，均取得良好效果。地塞米松玻璃體植入劑（商品名傲迪適，Ozurdzx）可抑制炎性因子的釋放及VEGF等促血管生成因子的表達，近年來已作為治療RVO合并黃斑水腫的主要方法［8］。我們對視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者采用玻璃體腔注射Ozurdex治療取得了良好效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 選擇2019年2月—2019年12月在我院眼科就診，經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描（OCT）和熒光素眼底血管造影（FFA）檢查確診為視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的患者36例36眼納入研究。其中，男性22例22眼，女性14例14眼，均為單眼；年齡42～78歲，平均（58.0±10.3）歲，病程2 d～36 d。所有患者檢測最佳矯正視力（BCVA），采用糖尿病早期治療研究視力表（EDTRS）行視力檢查及90D前置鏡眼底檢查、眼壓測量、FFA、OCT等檢查。FFA檢查設(shè)備為德國蔡司公司VISUCAM 524，OCT檢查設(shè)備為德國蔡司Cirrus HD-OCT，眼壓測量采用日本拓普康非接觸眼壓計。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《眼科學(xué)》（第8版）［9］制定。具體如下：①中心視力下降或視物變形；②眼底表現(xiàn)黃斑中心反射彌漫或消失，水腫區(qū)反光增強，90D前置鏡檢查可見蜂窩狀或囊狀外觀；③FFA表現(xiàn)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管擴張及滲漏，形成強熒光區(qū)，呈囊樣或花瓣樣外觀［10］；④OCT表現(xiàn)黃斑中心凹扁平或隆起，神經(jīng)上皮明顯增厚，各層間可見囊樣暗區(qū)，可見多個小囊腫或大囊腫［11］。

1.1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前國內(nèi)關(guān)于視網(wǎng)膜靜脈阻塞的中醫(yī)診療方案均無規(guī)范化意見出臺，因此參照《中醫(yī)眼科學(xué)》［12］《中西醫(yī)結(jié)合眼科學(xué)》［3］并結(jié)合臨床經(jīng)驗制定，癥見外眼端好，視物模糊或視白如赤，或眼前黑影，顴赤唇紅，失眠多夢，舌紅少苔，脈弦或弦細(xì)等，屬氣滯血瘀證。

1.1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。患眼治療前BCVA 0.1～0.5，EDTRS視力表可看到字母數(shù)（42.36±18.22）個，黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（CRT）（520.23±152.38）μm。本研究經(jīng)作者所在單位倫理委員會審核同意。遵循自愿原則和《赫爾辛基宣言》，患者簽署知情同意書。

1.1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 患眼接受過抗VEGF藥物治療；患眼視網(wǎng)膜光凝術(shù)后；有青光眼或高眼壓病史；患有影響視力的其他眼部疾患；合并嚴(yán)重心、腎系統(tǒng)疾病。

1.2 治療方法

患眼治療前以0.5%鹽酸莫西沙星滴眼液（北京諾華制藥，批號301451F）點眼，每次1～2滴，4次/d，連續(xù)3 d，預(yù)防感染。手術(shù)當(dāng)日在無菌層流手術(shù)室內(nèi)按內(nèi)眼手術(shù)常規(guī)操作，5%聚維酮碘溶液（上海利康制藥，批號20170824）滴于術(shù)眼結(jié)膜囊內(nèi)，以丙美卡因滴眼液（艾爾健制藥，批號18J24CA）行表面麻醉，距角鞏膜緣3.5～4 mm處，使用Ozurdzx（艾爾健制藥，批號E82467）以22G推注器針頭刺入鞏膜內(nèi)1 mm，然后針頭轉(zhuǎn)向眼球中心進入玻璃體腔，按下釋藥按鈕，確認(rèn)藥物進入玻璃體后針頭沿同樣路徑退出。棉簽壓迫注射部位1 min，結(jié)膜囊內(nèi)涂妥布霉素眼膏包蓋。術(shù)后給予0.5%鹽酸莫西沙星點眼液點眼，連續(xù)3 d。術(shù)后第1天復(fù)查，3例眼壓高于正常，給予酒石酸溴莫尼定滴眼液（艾爾健制藥，批號H20120084）治療，3 d后眼壓恢復(fù)正常；球結(jié)膜下出血8例未處理，觀察7 d后消失。

治療后每4周采用與治療前相同設(shè)備和方法進行相關(guān)檢查。Ozurdex治療后第12周隨訪檢查時，如出現(xiàn)下列情況選擇再次注藥。①視力惡化超過10個字母；②OCT檢查可見黃斑中心凹高度隆起，內(nèi)界膜覆蓋于囊腫表面，CRT超過290μm；③FFA顯示黃斑區(qū)滲漏增加或新病灶出現(xiàn)。

本組病例在注射Ozurdzx當(dāng)日采用血府逐瘀湯加減治療，組方：柴胡3 g，當(dāng)歸10 g，川芎6 g，生地15 g，黃芪15 g，桂枝6 g，牛膝10 g，郁金10 g，枳實6 g，大薊10 g，蒼術(shù)10 g，石菖蒲10 g，丹參10 g。隨癥加減，濃煎取汁約400 mL，早晚溫服，每日1劑，連續(xù)治療12 d。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進行描述，采用配對t檢驗，P〈0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前后最佳矯正視力（BCVA）、ETDRS視力表字母數(shù)、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（CRT）比較，結(jié)果見表1。

表1 治療前后BCVA、ETDRS視力表字母數(shù)、CRT比較

Ozurdzx眼內(nèi)注射后8周，患眼BCVA 0.3～0.8，31眼BCVA相對基線改善〉15個字母（86.11%），3眼改善11～15個字母（8.33%），2眼改善0～10個字母（5.56%）。ETDRS視力字母表可看到（54.31±16.56）個字母，與注射前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=11.023，P〈0.01）。OCT檢查顯示CRT為（196.23±108.23）μm，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=10.412，P〈0.01）。

治療16周后隨訪，34眼注射1次，占94.44%；2眼注射2次，占5.56%?；佳跙CVA 0.3～1.0，33眼BCVA相對基線改善〉15個字母（91.67%），2眼改善11～15個字母（5.56%），1眼改善0～10個字母（2.77%）。FFA檢查顯示29眼黃斑滲漏消失，占80.56%；6眼滲漏范圍減少，占16.67%；1眼滲漏無明顯變化或范圍擴大，占2.77%。ETDRS視力表可看到（58.41±17.33）個字母，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-12.518，P〈0.01）。OCT檢查結(jié)果顯示CRT為（186.11±97.46）μm，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=10.982，P〈0.01）。治療后隨訪24周，未發(fā)現(xiàn)與注射及藥物相關(guān)的眼部及全身副作用。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為視網(wǎng)膜靜脈阻塞是各種原因致脈道瘀阻而血溢脈外，導(dǎo)致脈道瘀阻、血不循經(jīng)的因素很多，大多為年老之人，勞倦竭視，肝腎陰虧，虛火上炎，擾于目竅，情志內(nèi)傷，痰濕內(nèi)生，血脈淤滯［3］。本病的關(guān)鍵是靜脈阻塞而致出血，阻塞屬瘀，離經(jīng)之血亦是瘀，總為血瘀證，化瘀通脈需貫穿治療始終。但致瘀有各種原因，亦當(dāng)審因論治；病程有長短，用藥有區(qū)別，水腫、滲出與痰飲水濕有關(guān)；后期欲恢復(fù)視功能，當(dāng)配伍補腎明目；有新生血管者，可能與陰虛瘀熱有關(guān)。瘀與郁互相影響，因病致郁、因郁而瘀加重者有之，故血瘀兼理氣解郁之法不可忽視［12］。

RVO是視網(wǎng)膜靜脈的主干或其屬枝因種種原因而發(fā)生阻塞［7］，靜脈血液回流被阻斷，阻塞處遠(yuǎn)端靜脈擴張迂曲，管壁缺氧而滲透性增加，血細(xì)胞和血漿滲出，沿受累靜脈區(qū)域廣泛出血、水腫和滲出，是一種常見的視網(wǎng)膜血管性疾患。RVO的危險因素主要包括：①血管壁的改變：高血壓和視網(wǎng)膜中央動脈硬化造成對視網(wǎng)膜中央靜脈的壓迫，為最常見危險因素，多見于50歲以上患者。其次為視網(wǎng)膜中央靜脈炎癥管壁水腫、內(nèi)膜受損、內(nèi)皮細(xì)胞增殖等使管腔變窄，血流受阻，血管炎癥主要見于45歲以下患者。②血液流變學(xué)改變：一些全身性疾病特別是糖尿病，可以引起血液黏度增加、血小板數(shù)量增多和凝集性增高、血栓素B2含量增高等。③血流動力學(xué)改變：心臟代償功能不全、頸動脈狹窄或阻塞、大動脈炎等均可使視網(wǎng)膜灌注壓過低，或靜脈回流受阻。此外，眼局部因素如高眼壓、視盤玻璃膜疣等的壓迫可使視網(wǎng)膜中央靜脈內(nèi)血液回流受阻。RVO病因復(fù)雜，有些患者找不到明顯的相關(guān)發(fā)病因素［13］。

視網(wǎng)膜靜脈阻塞后引發(fā)視網(wǎng)膜缺血缺氧，導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放，炎癥因子增加；內(nèi)皮緊密連接蛋白調(diào)節(jié)失調(diào)；血管通透性增加，IL-1、TNF-α、VEGF等類癥介質(zhì)進一步釋放從而引起黃斑水腫，長期黃斑水腫可以引起光感受器凋亡，視力不可逆性喪失。RVO的預(yù)后最終取決于是否有黃斑水腫，是否有視網(wǎng)膜缺血或視網(wǎng)膜新生血管等，可以通過阻斷VEGF和炎癥因子的通道來治療RVO［14］。

由于黃斑區(qū)的解剖位置比較特殊，因比，常規(guī)的給藥方法難以在局部達到有效濃度，玻璃體腔注射是最好的給藥途徑。Ozudex是一種白色或類白色棒狀植入劑（含0.7 mg地塞米松），可抑制炎癥反應(yīng)引起的水腫、纖維蛋白沉積、毛細(xì)血管滲漏及炎性細(xì)胞遷移以減輕炎癥。Ozudex采用緩釋技術(shù)，注射后初始劑量迅速達到峰值，隨后在玻璃體腔持續(xù)釋放藥物，從而達到長效作用。Ozudex治療起效早，有研究顯示，傲迪適注射7 d后最佳矯正視力（BCVA）即有明顯改善，注射60 d作用達到高峰［15］。越早注射傲迪適，效果越好，且研究顯示50%的患者在1年內(nèi)僅需1～2次Ozudex治療。使用Ozudex作為一線治療的情況包括：患者有重大心腦血管病史不適合抗VEGF治療；患者不愿意或無法每月注射抗VEGF；曾接受過玻璃體切除術(shù)；當(dāng)抗VEGF治療無效時，可轉(zhuǎn)化為Ozudex治療。

總之，RVO繼發(fā)的黃斑水腫是視力下降的主要原因，Ozudex具有明顯改善視力、減輕黃斑水腫等作用，且作用時間長，無全身不良反應(yīng)。