CA19－9升高非小細(xì)胞肺癌患者的病理特征及預(yù)后

李星辰，房 芳，高夢(mèng)麗，劉華群，王亞囡，宋文廣

（華北理工大學(xué)附屬唐山市工人醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，河北唐山063003）

CA19－9是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，它含有一種五糖表位，即乳糖－n－巖藻糖戊糖II［1］，可由多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，并進(jìn)入血液循環(huán)，故可在血清中檢測(cè)到，常應(yīng)用于消化系統(tǒng)腫瘤的輔助診斷，特別是對(duì)胰腺癌的診斷價(jià)值廣為人知［2］。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者的支氣管肺泡灌洗液中也可檢測(cè)到CA19－9的存在［3］。研究發(fā)現(xiàn)在一定比例的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中可檢測(cè)到CA19－9血清水平異常，特別是病理類型為肺腺癌的患者［4－5］。肺癌是發(fā)病率、死亡率均居于全球首位的惡性腫瘤［6－7］，其診斷和治療日益精準(zhǔn)化和精細(xì)化。CA19－9作為一項(xiàng)檢測(cè)非常便捷的腫瘤標(biāo)志物，其與肺癌的臨床病理特征和生存預(yù)后方面的關(guān)系，還未引起足夠的關(guān)注和深入研究，特別是其與NSCLC的分子病理或基因改變的關(guān)系有待探討，這正是本研究的意義所在。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 以“肺惡性腫瘤”為診斷檢索詞于我院電子病例系統(tǒng)檢索2017年1月1日—2020年8月1日期間就診患者的病歷資料，參照WHO（2015版）肺部腫瘤組織分型診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，將通過痰細(xì)胞學(xué)檢查、支氣管鏡、胸膜或淋巴結(jié)活檢、CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺或者手術(shù)等方法獲得的病理診斷依據(jù)確診為NSCLC的患者納入研究。

1.1.2 一般資料 按照上述納入標(biāo)準(zhǔn)共獲得非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）病例189例，其中男性112例，女性77例，年齡范圍32～84歲，平均（60.96±10.48）歲，79例有吸煙史；病理類型為腺癌137例，鱗癌及其他類型共52例（其中鱗癌41例，大細(xì)胞癌2例，異型細(xì)胞癌1例，肉瘤樣癌1例，類癌4例，腺鱗癌3例）；臨床分期為Ⅰ期29例，Ⅱ期24例，Ⅲ期48例，Ⅳ期88例；檢測(cè)到血清CA19－9水平增高者55例，占NSCLC患者的29.1%；具備EGFR基因檢測(cè)結(jié)果的患者110例，其中陽性患者44例；KRAS檢測(cè)27例，突變5例。

1.2 方 法

依據(jù)病歷詳細(xì)記錄納入患者的性別、年齡、吸煙史、組織病理學(xué)類型、基因狀態(tài)、腫瘤標(biāo)志物（包括CA19－9）、臨床分期、臟器轉(zhuǎn)移等臨床特點(diǎn)及診治經(jīng)過和生存預(yù)后，至少1名影像學(xué)副主任醫(yī)師以上職稱的醫(yī)生協(xié)助復(fù)閱影像資料以確認(rèn)臨床分期；CA19－9檢測(cè)采用瑞士巴塞爾Roche公司試劑盒在同一平臺(tái)進(jìn)行，血清中CA19－9的正常值為〈34 U/mL，以CA19－9血清檢測(cè)值34 U/mL為臨界值，將納入病例分為2個(gè)隊(duì)列，小于該值為正常組，大于或等于該值為升高組。對(duì)病歷無生存終點(diǎn)記錄的進(jìn)行電話隨訪以獲得生存狀態(tài)。本研究經(jīng)唐山工人醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理和分析，兩組樣本臨床病理特征組間比較采用t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，并進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析；用Kaplan－Meier法繪制生存函數(shù)曲線，采用logrank檢驗(yàn)比較兩組患者生存期，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，P〈0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CA19－9與一般臨床特征的相關(guān)性

189例NSCLC患者中CA19－9升高者55例，正常者134例。在CA19－9升高組中87.27%（48/55）的患者為腺癌，其他病理類型共同分享其余的12.73%；正常組中腺癌占66.42%（89/134），其他病理類型共占33.58%；兩組腺癌所占比例比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.504，P=0.004），pearson相關(guān)性分析顯示病理分型與CA19－9升高呈弱相關(guān)性（r=0.2098，P〈0.05）。結(jié)果見表1。

CA19－9升高組中Ⅰ～Ⅲ期患者共占23.64%（13/55），76.36%（42/55）為Ⅳ期患者，而CA19－9正常組中相應(yīng)占比分別為65.67%（88/134）和34.33%（46/134），CA19－9升高組中Ⅳ期患者的比例顯著高于正常組（χ2=32.169，P=0.000），相關(guān)性分析顯示，CA19－9水平與分期程度有相關(guān)性（r=－0.395，P〈0.01）。CA19－9升高狀態(tài)與年齡、性別及有無吸煙史等則未顯示出相關(guān)性（P〉0.05）。結(jié)果見表1。

2.2 肺腺癌患者CA19－9與基因狀態(tài)的相關(guān)性

入組的137例肺腺癌患者中，具備EGFR、KRAS基因檢測(cè)結(jié)果的患者分別為110例和27例，升高組中39例進(jìn)行了EGFR檢測(cè)，10例同時(shí)有KRAS檢測(cè)；正常組中71例具備EGFR檢測(cè)結(jié)果，17例同時(shí)有KRAS檢測(cè)結(jié)果。CA19－9升高組和正常組中分別有33.33%（13/39）和43.66%（31/71）的患者具有EGFR基因突變，兩組KRAS基因突變的比例分別為20.00%（2/10）和17.65%（3/17），統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，血清CA19－9水平與肺腺癌的EGFR和KRAS基因狀態(tài)無明顯相關(guān)性（P〉0.05）。結(jié)果見表1。

表1 CA19－9與一般臨床特征的相關(guān)性

2.3 Ⅳ期患者CA19－9與臟器轉(zhuǎn)移的關(guān)系

結(jié)果見表2。共有88例患者臨床分期達(dá)到Ⅳ期，其中CA19－9升高組中Ⅳ期NSCLC患者42例，CA19－9正常組中Ⅳ期NSCLC患者46例。在CA19－9升高組中，肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率33.33%（14/42），高于正常組的15.22%（7/46），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）。對(duì)其進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析顯示，CA19－9水平與肝轉(zhuǎn)移呈弱相關(guān)性（r=0.212，P〈0.05）。在骨、肺、腦、腎上腺轉(zhuǎn)移及胸腔積液等方面，兩組之間的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〉0.05）。

表2 CA19－9與IV期NSCLC患者臟器轉(zhuǎn)移相關(guān)性（例）

2.4 CA19－9升高與預(yù)后的關(guān)系

Kaplan－Meier生存函數(shù)曲線如圖1。截至撰稿，189例患者中64例出現(xiàn)了生存終點(diǎn)，其中CA19－9升高組29例，正常組35例。CA19－9升高組平均總生存時(shí)間為（38.80±4.43）個(gè)月（95%CI：30.12～47.49個(gè)月），正常組平均總生存時(shí)間為（71.09±4.98）個(gè)月（95%CI：61.32～80.86個(gè)月）。對(duì)兩組樣本之間的生存分析比較采用log－rank檢驗(yàn)，結(jié)果P=0.001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）。

圖1 兩組患者生存曲線圖

3 討論

血清腫瘤標(biāo)志物一直是受臨床醫(yī)生青睞的協(xié)助腫瘤診斷、選擇治療和評(píng)判預(yù)后的重要工具，但在非小細(xì)胞肺癌中至今仍未發(fā)現(xiàn)一個(gè)令人十分滿意的標(biāo)志物。CEA、SCC、CYFRA21－1、CA19－9、CA12－5等血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌患者的檢查中較為常用，但是其敏感性和特異性均不高［9］。研究發(fā)現(xiàn)，CEA對(duì)原發(fā)性肺癌患者的敏感度僅有42.04%［10－11］；SCC和CYFRA21－1對(duì)肺鱗癌的特異性較高，但其敏感性依然不夠理想［12］；CA19－9在消化系統(tǒng)腫瘤中的診斷價(jià)值高，但對(duì)NSCLC的診斷價(jià)值有限，本研究顯示，本組患者中總體CA19－9陽性率僅29.1%，即使在陽性率較高的肺腺癌中也僅有35.0%（48/137），這些結(jié)果與多數(shù)研究一致［3，13］。不過，在臨床實(shí)踐中我們注意到，伴隨CA19－9升高的肺癌患者似乎有較早發(fā)生轉(zhuǎn)移、化療抗拒和預(yù)后不佳的現(xiàn)象。在我們的研究中可以看出，76.36%（42/55）CA19－9升高的患者為臨床Ⅳ期NSCLC的病人，提示CA19－9升高可能與快速轉(zhuǎn)移相關(guān)。既往已有類似發(fā)現(xiàn)［13－14］，但其背后的分子病理基礎(chǔ)至今仍不清楚。

有報(bào)道顯示，血清CA19－9、CEA水平與EGFR突變顯著相關(guān)［10］，并且EGFR－TKI的療效也與CA19－9水平顯著相關(guān)（P〈0.05）［11］，但也有研究結(jié)論相反［14］。我們的研究結(jié)果則顯示兩者之間無明顯關(guān)聯(lián)性，但是似乎EGFR突變與CA19－9升高有負(fù)相關(guān)趨勢(shì)，有待更大樣本的數(shù)據(jù)說明。關(guān)于NSCLC患者KRAS基因突變與血清CA19－9水平關(guān)系的研究更少，Noonan SA等［15］的一項(xiàng)研究顯示二者無相關(guān)性，而牛虹等［16］研究顯示在賁門癌患者中KRAS突變與CA19－9表達(dá)呈正相關(guān)。我們對(duì)肺腺癌患者進(jìn)行的關(guān)于KRAS突變與CA19－9表達(dá)水平的相關(guān)性分析，結(jié)果是二者無相關(guān)性，當(dāng)然，由于本研究中具備KRAS檢測(cè)結(jié)果的病例太少，可能不具代表性。

骨骼、腦、肝臟和腎上腺是晚期肺癌常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移臟器，有研究顯示，CA19－9的血清檢測(cè)值在腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移患者中有明顯升高，與其他臟器遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也具相關(guān)性［17－18］。我們的研究結(jié)果與之有所不同，雖然統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示在CA19－9升高組中各個(gè)臟器的轉(zhuǎn)移率均高于正常組，但是僅在肝轉(zhuǎn)移方面差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。至于血清CA19－9升高與肝轉(zhuǎn)移之間的因果關(guān)系如何，還有待進(jìn)一步探討。既然臨床分期較晚和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與CA19－9水平相關(guān)，那么就不難想象其生存預(yù)后較差的結(jié)果，這與大多數(shù)研究結(jié)果一致［19－22］。

綜上所述，CA19－9雖然不能作為非小細(xì)胞肺癌的診斷性標(biāo)志物，但伴隨CA19-9升高的NSCLC患者的確具有一些明顯的臨床病理特征，且與不良預(yù)后相關(guān)，其深層次的機(jī)理機(jī)制值得進(jìn)一步探討。