參苓白術(shù)散加減治療脾虛濕盛型食管癌三野根治術(shù)后化療患者療效評(píng)估

李歡，陳陽(yáng)天，夏傳寶，程坤，林琪

福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004

食管癌，我國(guó)常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤，因癥狀隱匿，多數(shù)為中晚期食管癌［1］。該病的Ⅲ期及以上分期發(fā)病時(shí)特點(diǎn)：（1）局部浸潤(rùn)范圍廣；（2）區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（3）手術(shù)根治切除率低，單純放化療效果差等。因此，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放化療為當(dāng)前治療推薦方案以及研究熱點(diǎn)。術(shù)后化療目的為清除殘存的癌灶，但化療的不良反應(yīng)使其應(yīng)用受到了限制。為減少不良反應(yīng)，臨床工作者采用了多種辦法，有西醫(yī)的支持對(duì)癥、水化；中醫(yī)的扶正祛邪、調(diào)和氣血等，均達(dá)到不同的臨床療效?；煹亩靖狈磻?yīng)、化療患者的生活質(zhì)量均是目前需克服的難題。中醫(yī)認(rèn)為癌癥虛實(shí)夾雜，乃因虛而發(fā)病，因虛而致實(shí)，經(jīng)手術(shù)治療患者，正氣被伐，正氣衰敗更甚。有鑒于此，本研究以“扶正祛邪”為治則，采用加減參苓白術(shù)散配合治療食管癌三野根治術(shù)后化療的患者，探討該方在中晚期食管癌三野根治術(shù)后化療中的治療作用以及可能的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組60 例患者均為2017 年10 月至2019 年6月期間收住于福建中醫(yī)藥附屬第一醫(yī)院胸外科的食管癌三野根治術(shù)后1 個(gè)月的患者。按入院住院號(hào)隨機(jī)數(shù)字列表法隨機(jī)分為試驗(yàn)組（n=30）和對(duì)照組（n=29）。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理原則。一般資料見表1。

表1 兩組患者的一般資料對(duì)比

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者三野根治術(shù)后病理診斷符合《中國(guó)常見惡性腫瘤診治規(guī)范》［2］，臨床分期Ⅲ期及以上分期；（2）年齡范圍30～80 歲；（3）預(yù)計(jì)生存期6 個(gè)月以上；（4）符合術(shù)后行“紫杉醇175 mg/m2+奈達(dá)鉑80 mg/m2”化療方案；（5）符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］中的脾虛濕盛型的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（6）自愿參加，簽署知情同意書，全程配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有發(fā)熱、重要臟器疾?。ㄈ缧?、肝、腎、血液系統(tǒng)等）的損害；（2）病?；蛴忻黠@惡液質(zhì)；（3）對(duì)試驗(yàn)用藥物任何一種成分過(guò)敏；（4）因不良反應(yīng)而不能耐受者。

1.3 研究方法

兩組患者均在食管癌三野根治術(shù)后1 個(gè)月，符合納入標(biāo)準(zhǔn)同意使用“紫杉醇175 mg/m2+奈達(dá)鉑80 mg/m2”方案化療，總共4 周期。14 d 為1 周期。兩組患者均給予上述化療方案，化療期間均給予相同方案的對(duì)癥、支持治療。試驗(yàn)組患者在此基礎(chǔ)上從化療前1 天開始服用加減參苓白術(shù)散湯劑，每日一劑，分早、晚餐后1 h 溫服200 mL，直至4 個(gè)周期結(jié)束。兩組患者均于化療前1 天、化療第1 周期、化療第2 周期、化療第3 周期、化療第4 周期結(jié)束的第1 天，分別評(píng)估臨床療效（中醫(yī)證候積分變化）、化療毒副作用反應(yīng)（血常規(guī)、肝功能、腎功能、記錄化療反應(yīng)評(píng)估表）、免疫指標(biāo)（T 淋巴細(xì)胞）、生存質(zhì)量（KPS 評(píng)分）。參苓白術(shù)散組成：黨參、茯苓、山藥、薏苡仁各15 g、白術(shù)12 g、白扁豆6 g、陳皮9 g、砂仁6 g 后入、炙草6 g、桔梗6 g、蓮子肉12 g、大棗3 枚等，隨癥加減。以上中藥由院藥劑科統(tǒng)一代為煎煮，每劑量總量400 mL。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 化療期間毒副反應(yīng)化療期間每療程定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能1 次。根據(jù)WHO 抗癌藥物急性毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定［4］：（1）消化系統(tǒng)不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛；（2）骨髓抑制以“三系減少”（白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板）；（3）周圍神經(jīng)病變等。

1.4.2 生活質(zhì)量評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)化療前1 天，第1，2，3，4 周期結(jié)束，根據(jù)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組織［5］提出的卡氏評(píng)分（Karnofsky,KPS）評(píng)價(jià)腫瘤患者的生活質(zhì)量均記錄1 次。

1.4.3 主要癥狀積分評(píng)價(jià)化療前1 天，第4 周期結(jié)束，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］的腫瘤中醫(yī)癥狀積分量化表，將患者脾虛濕盛主要癥狀:惡心嘔吐、便溏、脘腹痞滿、食少納差、神疲乏力分為無(wú)、輕、中、重4 級(jí)，分別記為0，3，6，9 分。比較治療前、后各癥狀積分變化。

1.4.4 隨訪終點(diǎn)評(píng)定自術(shù)后首日開始，無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）截止至腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡或末次隨訪時(shí)間。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以首次診斷的時(shí)間和部位為準(zhǔn)，死于腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移定義為終末事件。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，比較兩組間差異采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者毒副反應(yīng)的比較

兩組患者化療后的毒副反應(yīng)在肝功能（ALT/AST）、腎功能、周圍神經(jīng)痛方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者化療后的中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉方面的比較，試驗(yàn)組的發(fā)生例數(shù)少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），具體見表2。

表2 兩組患者化療期間毒副反應(yīng)比較（例）

2.2 兩組患者KPS 結(jié)果比較

兩組化療前KPS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，化療過(guò)程中第一周期兩組的KPS 對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；第二、第三周期、第四周期，試驗(yàn)組KPS 均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）；療程結(jié)束時(shí)，試驗(yàn)組KPS 較本組化療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組KPS 較本組化療前減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），具體見表3。

表3 兩組患者KPS比較（分，）

表3 兩組患者KPS比較（分，）

2.3 兩組患者治療后免疫功能比較

治療前后兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，具體見表4。

表4 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)比較（%，）

表4 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)比較（%，）

2.4 兩組患者的中醫(yī)證候積分比較

兩組患者治療后的中醫(yī)癥候積分均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后試驗(yàn)組中醫(yī)癥候積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），具體見表5。

表5 兩組患者的中醫(yī)證候積分比較（分，）

表5 兩組患者的中醫(yī)證候積分比較（分，）

2.5 生存情況

共59 例患者均獲得隨訪，隨訪時(shí)間24 個(gè)月，中位DFS 為23.5 個(gè)月。試驗(yàn)組和對(duì)照組1 年、2 年的DFS 分別為74.6%、55.1%和 71.9%、47.9%。差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

食管癌是常見的一種消化系腫瘤，就診時(shí)大部分為食管癌的中晚期，臨床治療效果欠佳，全球范圍內(nèi)每年約30 萬(wàn)人死于食管癌，5 年生存率低下。主要的治療方法為放化療，該方法在殺滅腫瘤細(xì)胞同時(shí)損傷正常的細(xì)胞，導(dǎo)致毒副反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等），使機(jī)體免疫功能下降，影響治療效果。腫瘤免疫反應(yīng)是以T 淋巴細(xì)胞為調(diào)控中心的細(xì)胞免疫為主。機(jī)體免疫細(xì)胞可以識(shí)別殺傷異常增生的自體細(xì)胞，在免疫機(jī)制缺陷的情況下，腫瘤細(xì)胞無(wú)限制生長(zhǎng)?？鼓[瘤中藥在抑制腫瘤細(xì)胞分裂，提高機(jī)體免疫功能，改善癥狀與體征，減輕放化療的毒副反應(yīng)等方面發(fā)揮了重要的作用［7-8］。

在中晚期食管癌中，手術(shù)聯(lián)合放化療同期治療是延長(zhǎng)生存期的主要治療手段。但化療的不良反應(yīng)（尤其以消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損害等），使部分患者生活質(zhì)量降低，甚至造成化療療程中斷，影響生存期。因此，探討減輕化療的不良反應(yīng)治療方案，提高患者對(duì)化療的耐受性，具有重要的臨床意義，而中醫(yī)藥在這方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

中醫(yī)認(rèn)為化療作為祛邪攻毒治療腫瘤方法，可使“邪去正自安”，但化療藥為有毒之品，在其“攻毒”同時(shí)，正氣的耗損更加嚴(yán)重，氣血津液損傷更甚。因此，中醫(yī)多予扶正固本類藥，固護(hù)化療患者的正氣，改善細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，保護(hù)骨髓，增強(qiáng)放療和化療的效果。

參苓白術(shù)散，出自《太平惠民和劑局方》，“脾胃虛弱……中滿痞噎……嘔吐泄瀉及傷寒咳噎”即脾虛濕盛證。該方具有益氣健脾、滲濕止瀉作用，用于治療脾虛濕盛證。方中以人參、茯苓、白術(shù)益氣健脾，滲濕為君；配伍山藥、蓮子肉助君藥以健脾益氣，兼能止瀉；白扁豆、薏苡仁助茯苓、白術(shù)以健脾滲濕，均為臣藥；更用砂仁醒脾和胃、行氣化濕，是為佐藥；桔梗宣肺利氣、通調(diào)水道，又能載藥上行、培土生金；炙甘草健脾和中，調(diào)和諸藥，共為佐使。

現(xiàn)代學(xué)者［9］研究發(fā)現(xiàn)含參苓白術(shù)散的中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期結(jié)直腸癌，延長(zhǎng)患者生存期，減少不良反應(yīng)。該方加減應(yīng)用于中晚期胃癌化療患者，顯著改善患者臨床癥狀，減少化療副反應(yīng)［10］。該方在減輕結(jié)直腸癌患者化療所致常見消化道反應(yīng)及骨髓抑制上有著顯著療效［11］。在免疫功能方面，結(jié)果顯示參苓白術(shù)散加減治療乳腺癌患者化療后白細(xì)胞下降療效顯著，可明顯提高機(jī)體T 淋巴細(xì)胞亞群的功能［12］。邵扣鳳等［13］證實(shí)參苓白術(shù)散加減方聯(lián)合FOLFOX4 方案治療，可提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率、補(bǔ)體C3、IgG 以及CD4+/CD8+等，改善生活質(zhì)量。參苓白術(shù)散的現(xiàn)代藥理研究顯示其能修復(fù)胃腸黏膜，維持胃腸道黏膜屏障止瀉作用［14］。小劑量時(shí)對(duì)腸道蠕動(dòng)有興奮作用，大劑量則有抑制作用，可解除腸道痙攣，緩解腹瀉［15］；還具有扶植厭氧菌和抑制需氧菌之調(diào)整功能，達(dá)成菌群調(diào)整［l6］；參苓白術(shù)散能提高IL-2，IFN、TNF-α、細(xì)胞因子水平，其抗腫瘤作用與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能有關(guān)［17-18］；茯苓多糖能增強(qiáng)機(jī)體免疫力［19］，參苓白術(shù)散特別適用于腫瘤術(shù)后化療［20］。

本研究結(jié)果提示參苓白術(shù)散能有效改善化療患者的癥狀，提高生活質(zhì)量，從而達(dá)到減毒增效，增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用，與目前的學(xué)者研究相一致。該方可能通過(guò)提高CD4+的水平提高細(xì)胞免疫以達(dá)療效。該方在化療過(guò)程中可以提高白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，降低消化系統(tǒng)副反應(yīng)，在DFS 方面兩組的有效率無(wú)明顯差異，可能源于本研究樣本量少，觀察時(shí)間較短，未隨訪至3 年以及未進(jìn)行遠(yuǎn)期的生存率的評(píng)估。另外，本次臨床研究未檢測(cè)細(xì)胞因子（IFN、TNF 等）、以及該方的成分分析，其具體作用機(jī)制待進(jìn)一步研究。綜上所述，加減參苓白術(shù)散對(duì)脾虛濕盛型食管癌三野根治術(shù)后化療的患者有減輕化療毒副反應(yīng)、提高患者體質(zhì)、改善患者生活質(zhì)量，且安全有效，值得臨床上推廣。