肝癌肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)45 例術(shù)后發(fā)熱用藥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

程月召，薛昀

1.河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050011；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）為肝癌介入治療的主要方法之一，是目前肝癌非手術(shù)療法中的首選方法,它有許多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn),如創(chuàng)傷小、超選擇藥物灌注、局部藥物濃度高，但也可能出現(xiàn)栓塞后綜合征等不良反應(yīng)［1］。本文通過(guò)分析患者術(shù)后發(fā)熱的原因，常見不合理用藥原因，探討肝癌TACE 術(shù)后藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以利于臨床藥師的臨床藥學(xué)工作，確保用藥安全。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年6 月至2019 年12 月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃科住院且進(jìn)行肝癌TACE 患者45 例，其中男性患者36 例，年齡為（58.77±8.63）歲。女性患者的9 例，年齡為（57.89±8.66）歲，其中伴有乙肝的36 例，丙肝5 例，伴2 型糖尿病10 例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查明確診斷為肝臟腫瘤；（2）接受TACE 術(shù)治療；（3）臨床資料記錄完成、準(zhǔn)確。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非介入治療；（2）同一患者多次介入治療者，只選取其中一次；（3）伴有嚴(yán)重臟器功能不全者［2］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)患者的一般情況及介入術(shù)后患者的用藥情況采用EXCEL 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)TACE 術(shù)后引起發(fā)熱的原因采用SPSS 22.0 進(jìn)行二項(xiàng)logistic 回歸。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 肝癌TACE 術(shù)后發(fā)熱原因的分析

2.1 單因素分析

本研究中TACE 術(shù)后發(fā)熱的有27 例，發(fā)熱大于2 d 的有16 例，發(fā)熱時(shí)最高體溫超過(guò)38.5 ℃的有13例。單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前感染性發(fā)熱，術(shù)后CRP 和肝功指標(biāo)ALT、AST、ALP 升高為肝癌TACE術(shù)后患者發(fā)熱的影響因素（P<0.05），結(jié)果見表1。

表1 肝癌TACE術(shù)后發(fā)熱的單因素分析

2.2 多因素分析

以TACE 術(shù)后發(fā)熱與否作為因變量Y（否=0，是=1），將術(shù)前感染性發(fā)熱（否=0，是=1）、術(shù)后CRP 升高、術(shù)后ALT 升高、術(shù)后AST 升高、術(shù)后ALP 升高（術(shù)后CRP、ALT、AST、ALP 是否升高均賦值為：否=0；1-99=1，≥100=2）作為自變量，采用二項(xiàng)logistic 回歸分析，結(jié)果提示術(shù)后CRP、AST、ALP 升高，與TACE 術(shù)后患者體溫的升高有關(guān)聯(lián)性（P<0.05）。CRP 的升高與TACE 術(shù)后癌細(xì)胞壞死程度有關(guān)，而AST、ALP 的升高與術(shù)后肝細(xì)胞的損傷有關(guān)。研究結(jié)果反映出，TACE 術(shù)后患者發(fā)熱與否，與術(shù)后癌細(xì)胞壞死程度密切相關(guān)，與肝細(xì)胞受損程度也有一定關(guān)系。此外，研究中，WBC、NEUT%未顯示出與術(shù)后是否發(fā)熱密切相關(guān)，所以術(shù)后發(fā)熱與是否有感染，兩者并非密切相關(guān)。具體結(jié)果見表2。

表2 發(fā)熱影響因素的二項(xiàng)logistic回歸分析

2.3 藥物應(yīng)用

2.3.1 抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用選取病例中使用抗感染藥物的有38 例，其中治療應(yīng)用抗菌藥物的25 例，預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的13 例，對(duì)13 例預(yù)防用藥合理性進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，結(jié)果見表3 和表4。研究中預(yù)防使用抗菌藥物以左氧氟沙星最多，其次為頭孢類、廣譜青霉素+酶抑制劑?！犊咕幬锱R床指導(dǎo)原則》（2015 版）肝癌TACE 術(shù)預(yù)防用抗菌藥物推薦為第一、二代頭孢類（或聯(lián)用甲硝唑），建議用藥不超過(guò)24 h［3］。同時(shí)鑒于我國(guó)大腸埃希菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥率高，喹諾酮類一般不做為圍手術(shù)期預(yù)防用藥。由此可知，預(yù)防應(yīng)用左氧氟沙星不適宜，同時(shí)有3 例用藥超過(guò)24 h。對(duì)于應(yīng)用頭孢替安的患者雖選藥合理，但應(yīng)用4 d，用藥超過(guò)24 h。應(yīng)用其它抗菌藥物有三代頭孢、氧頭孢烯類及廣譜青霉素+酶抑制劑，其選藥不適宜，同時(shí)其應(yīng)用均超過(guò)24 h。

表3 預(yù)防用抗菌藥物使用情況

表4 預(yù)防用抗菌藥物不合理原因

2.3.2 退熱藥的應(yīng)用本研究中，27 例發(fā)熱患者應(yīng)用新癀片退熱的患者有14 例，約占51.85%，其中肝功能child-pugh B 級(jí)者有7 例，占應(yīng)用新癀片的50%。新癀片為含西藥成分的中成藥，其含有吲哚美辛6.8 mg/片，按其2 片/次的服用劑量，每次約服用吲哚美辛13.6 mg，超過(guò)了吲哚美辛退熱的用量（6.25～12.5 mg）。此外，新癀片禁用于肝功能不全者。對(duì)于肝癌TACE 術(shù)后，肝功能child-pugh B級(jí)或C 級(jí)者不宜使用新癀片。肝功能不全者使用新癀片有可能使肝功能進(jìn)一步受損，或?qū)τ谐鲅獌A向的患者造成胃腸出血等不良反應(yīng)。在臨床藥學(xué)工作中，臨床藥師對(duì)肝功能不全患者的用藥應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

2.3.3 止吐藥與質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）的應(yīng)用肝癌TACE 術(shù)由于化療藥物（如多柔比星、表柔比星、順鉑等）的使用，常引起患者惡心、嘔吐等術(shù)后不適?！吨袊?guó)肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療臨床實(shí)踐指南》（2018 版），術(shù)后常規(guī)處理，給予患者止吐治療，同時(shí)為預(yù)防應(yīng)激性潰瘍可給予抑酸治療，止吐治療推薦3～5 d，抑酸治療推薦為3 d，對(duì)有出血傾向的患者可以治療性應(yīng)用PPIs［4］。本研究中患者應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑為主，有嘔吐發(fā)生時(shí)加用甲氧氯普胺治療。該治療方案符合《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國(guó)專家共識(shí)》（2019 年版）中低致吐性方案所致惡心嘔吐的預(yù)防的推薦。在應(yīng)用托烷司瓊進(jìn)行止吐的37 例患者中超療程的有4 例，約占10.81%，未按說(shuō)明書推薦及時(shí)改為口服給藥的13 例，約占35.14%。應(yīng)用PPIs 的患者中，不合理用藥主要為注射用艾司奧美拉唑超療程用藥。具體見表5。

表5 止吐藥與PPIs的不合理原因

2.3.4 保肝藥的應(yīng)用肝癌TACE 術(shù)后為預(yù)防化療藥對(duì)肝細(xì)胞的損傷，常給予保肝藥以保護(hù)肝功，《中國(guó)肝癌細(xì)胞動(dòng)脈化療栓塞治療臨床實(shí)踐》（2018 版）術(shù)后常規(guī)處理，推薦保肝治療3～5 d。王赫等［5］對(duì)比三種保肝藥對(duì)中晚期肝癌TACE 術(shù)后的保肝療效后發(fā)現(xiàn)，抗炎類及解毒類保肝藥對(duì)早期轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)優(yōu)于膜穩(wěn)定類保肝藥，但對(duì)改善肝功能損傷的長(zhǎng)期療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中保肝藥應(yīng)用最多的為具有抗炎保肝作用的甘草酸制劑，其中復(fù)方甘草酸苷35 例，約占77.78%，異甘草酸鎂11 例，約占24.44%；其次為具有保肝解毒作用的還原性谷胱甘肽31 例，約占68.89%。保肝藥使用天數(shù)平均為6.8 d，其中超過(guò)推薦天數(shù)上限的有20 例，約占44.44%。保肝藥超量使用的有8 例，約占17.78%，其中主要為復(fù)方二氯醋酸二異丙胺注射液，靜脈滴注用量為160 mg，1 次/d，不符合說(shuō)明書推薦40～80 mg，1～2 次/d 的使用方法。對(duì)于預(yù)防性應(yīng)用保肝藥超過(guò)推薦療程的，臨床藥師應(yīng)根據(jù)患者的肝功情況與保肝藥的作用特點(diǎn)，給予合理用藥的建議。對(duì)于治療性應(yīng)用保肝藥超推薦療程的應(yīng)視患者肝功恢復(fù)情況而定，不宜均歸為超療程用藥。對(duì)于保肝藥超劑量使用的，臨床藥師應(yīng)積極給予藥師意見，進(jìn)行用藥干預(yù)，同時(shí)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。

保肝藥的聯(lián)用，本研究中單用的12 例，約占26.67%，兩種保肝藥聯(lián)用的30 例，約占66.67%，三種保肝聯(lián)用的3 例，約占6.67%?！陡闻K炎癥及其防治專家共識(shí)》推薦保肝藥的聯(lián)用以兩種為宜，最多不超過(guò)三種［6］。本研究中保肝藥的聯(lián)用以兩種聯(lián)用居多，沒(méi)有超過(guò)三種聯(lián)用的，基本符合共識(shí)的推薦。

2.3.5 中醫(yī)藥的應(yīng)用肝癌屬于中醫(yī)“癥積”“瘕聚”“黃疸”“鼓脹”等范疇。肝癌TACE 術(shù)后常為本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)，“本虛”表現(xiàn)為氣血陰陽(yáng)的虧虛，主要為脾胃氣虛，肝氣上逆；標(biāo)實(shí)主要為“血瘀”“濕熱”“濕濁”等［7］。中醫(yī)藥在治療方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，陳楊等［8］研究發(fā)現(xiàn)：中藥聯(lián)合TACE 治療可提高中晚期肝癌（BCLC 分期為C 期）患者的生存率和生存時(shí)間。劉嘉敏［9］研究發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌可有效提高肝癌患者近期及遠(yuǎn)期生存率，改善患者生存質(zhì)量。肝癌TACE 術(shù)后常用中藥前十名依次為茯苓、白術(shù)、白芍、甘草、柴胡、陳皮、麥芽、雞內(nèi)金、炮山甲、當(dāng)歸。按中藥分類而言，常用中藥類別依次為補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、清熱藥、活血藥、平肝熄風(fēng)藥等。本研究中常用的經(jīng)典方劑有逍遙散、加味逍遙散、小柴胡湯、枳實(shí)消痞丸、五苓散、四君子湯等，其治法以補(bǔ)脾化濕、疏肝理氣、益氣養(yǎng)血、活血化瘀、消食導(dǎo)滯等為主，與肝癌TACE 術(shù)后本虛標(biāo)實(shí)的基本病機(jī)是一致的。林恒紅［10］研究發(fā)現(xiàn)：肝癌TACE 術(shù)后，濕熱蘊(yùn)結(jié)證、脾氣虛弱證增加，TACE 術(shù)后常配伍健脾益氣，清熱化濕類中藥，而本研究中肝癌TACE 術(shù)后，補(bǔ)虛藥、利水滲濕、清熱藥應(yīng)用較多與其研究結(jié)果相一致。肝癌TACE 術(shù)后常用有毒性的中藥有蜈蚣、全蝎、土鱉蟲、水蛭等。在應(yīng)用此類藥物治療時(shí)，中藥臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，一則建議醫(yī)師應(yīng)用時(shí)不宜超過(guò)藥典用量，二則監(jiān)護(hù)患者應(yīng)用蜈蚣、全蝎、土鱉蟲等中藥時(shí)有無(wú)皮膚紅疹、瘙癢等過(guò)敏反應(yīng)，有無(wú)頭暈、頭痛、惡心、心慌等其他不適。此外，在應(yīng)用中醫(yī)藥時(shí)還應(yīng)監(jiān)護(hù)患者的肝腎功能，從而確保用藥安全。

3 討論

《中國(guó)肝癌細(xì)胞動(dòng)脈化療栓塞治療臨床實(shí)踐》（2018 版）指出患者TACE 術(shù)后發(fā)熱是由癌細(xì)胞壞死引起的。本研究經(jīng)單因素分析、二項(xiàng)logistic 回歸分析，肝癌TACE 術(shù)后發(fā)熱除與癌細(xì)胞壞死有關(guān)外，與化療藥物引起的肝細(xì)胞受損也有一定關(guān)系。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)WBC、NEUT%、PCT 升高并非發(fā)熱的危險(xiǎn)因素，提示TACE 術(shù)后發(fā)熱與術(shù)后感染并非密切相關(guān)。發(fā)熱為肝癌TACE 術(shù)后的常見癥狀，不能單純依據(jù)發(fā)熱與否判斷患者有無(wú)感染，還應(yīng)結(jié)合其他臨床癥狀和相關(guān)檢查從整體進(jìn)行判斷。李洵儀、夏海娜等［11-12］研究發(fā)現(xiàn)：肝癌TACE 術(shù)后感染的影響因素主要為手術(shù)時(shí)間>180 min、侵入性操作、術(shù)前ALB 水平≤30 g/L、術(shù)中出血量≥500 mL、年齡>60 歲、住院時(shí)間≥21 d、傷口疼痛明顯等。李紅杰等［13］研究發(fā)現(xiàn)肝癌介入術(shù)后發(fā)生的感染以肺部、腹部為主，病原菌以大腸埃希菌為主，應(yīng)用抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療應(yīng)結(jié)合患者感染的部位及病原學(xué)檢測(cè)的結(jié)果合理的應(yīng)用抗菌藥物。

肝癌TACE 術(shù)后，為了預(yù)防術(shù)后綜合征常給予止吐、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、保肝及對(duì)癥治療。術(shù)后常用的藥物有保肝藥、止吐藥和PPIs，對(duì)發(fā)熱的患者加用退熱藥等。在圍術(shù)期預(yù)防感染用藥中常見的不合理用藥有選藥不適宜，《抗菌藥物臨床合理應(yīng)用指南》（2015 版）指出肝癌TACE 術(shù)預(yù)防用抗菌藥物為一、二代頭孢菌素±甲硝唑，而本研究中選用的抗菌藥物有喹諾酮類、第三代頭孢類或廣譜青霉素+酶抑制劑。用藥時(shí)間推薦不超過(guò)24 h，而預(yù)防用抗菌藥物的病例中超24 h 用藥的約占76.92%。止吐藥的不合理用藥主要為托烷司瓊未按要求及時(shí)改為口服給藥及超療程用藥。PPIs 的不合理應(yīng)用主要為注射用艾司奧美拉唑超療程用藥。退熱藥的不合理用藥主要為新癀片用于肝功能不全的患者，而該藥明確規(guī)定禁用于肝腎功能不全的患者。保肝藥的不合理用藥主要為復(fù)方二氯醋酸二異丙胺超劑量用藥。臨床藥師應(yīng)針對(duì)常見的不合理用藥原因加強(qiáng)醫(yī)囑審核和藥學(xué)干預(yù)，以確保用藥安全。同時(shí)，在應(yīng)用中藥湯劑時(shí)對(duì)是否存在配伍禁忌，是否有毒性中藥超劑量應(yīng)用予以重視，加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)應(yīng)遵循個(gè)體化的原則，根據(jù)患者病情及用藥特點(diǎn)，從合理用藥、藥物咨詢、用藥指導(dǎo)等方面實(shí)施。藥學(xué)監(jiān)護(hù)主要目的是保證患者用藥的安全、有效［14］。肝癌介入術(shù)后的藥學(xué)監(jiān)護(hù)也應(yīng)遵循個(gè)體化的原則，主要從療效監(jiān)護(hù)與安全性監(jiān)護(hù)兩方面進(jìn)行。療效監(jiān)護(hù)，主要監(jiān)護(hù)患者用藥是否合理，用藥后是否達(dá)到預(yù)期治療目的。監(jiān)護(hù)患者用藥合理性，應(yīng)用針對(duì)常見用藥不合理原因給予重點(diǎn)關(guān)注［15］。安全性監(jiān)護(hù)即藥物不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)，對(duì)于靜脈用藥，首先監(jiān)護(hù)輸注部位有無(wú)腫脹、疼痛、靜脈炎等不適；其次根據(jù)藥物可能引起的不良反應(yīng)給予重點(diǎn)監(jiān)護(hù)，如應(yīng)用甘草酸制劑期間有無(wú)顏面潮紅，血壓升高、浮腫等不適；應(yīng)用PPIs 有無(wú)頭暈、失眠、腹瀉、肌肉疼痛等不適。對(duì)于口服用藥尤其是中藥湯劑，要監(jiān)護(hù)患者服用中藥方劑期間有無(wú)胃腸反應(yīng)如腹脹、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等，對(duì)服用含有毒性中藥的方劑，對(duì)毒性中藥可能引起的毒副作用應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)；對(duì)于動(dòng)物類中藥除監(jiān)護(hù)患者有無(wú)胃腸道不適外還應(yīng)監(jiān)護(hù)患者有無(wú)皮疹、皮膚瘙癢等過(guò)敏反應(yīng)?？傊ＷC患者用藥安全，是臨床藥師參與臨床工作的重點(diǎn)之一。