全營養(yǎng)素對局部晚期直腸癌同步放化療患者營養(yǎng)及免疫功能的影響

劉東明，趙培珠，劉家碧，吳文雪，李榮清

(1. 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院放療科，云南 昆明 650032；2. 云南省文山州人民醫(yī)院腫瘤放射治療中心，云南 文山 663099；3. 右江民族醫(yī)學院基礎醫(yī)學院，廣西 百色 533000)

隨著飲食結構的改變，直腸癌患病率逐漸升高。2020年世界衛(wèi)生癌癥研究機構(International Agency for Research on Cancer，IARC)發(fā)布的最新癌癥數(shù)據(jù)指出目前全球新發(fā)腫瘤人數(shù)為1930萬例，中國新發(fā)癌癥429萬例，約占全球22.23%，位居全球第一[1]。而最新數(shù)據(jù)顯示，結直腸癌(colorectal cancer，CRC)位居全球發(fā)病率第三，死亡人數(shù)排第二。術前新輔助放化療是局部晚期直腸癌(locally advanced rectal cancer，LARC)標準治療策略，局部晚期直腸癌Ⅱ～Ⅲ期包括有T3～4aN0M0、T1～4aN1至T1～2bM0等，但直腸癌放化療會降低患者免疫功能，免疫功能的低下會影響患者的治療效果及預后[2-4]。因此，尋找一種既可提高患者免疫功能而不影響其同步放化療治療的方法是目前局部晚期直腸癌治療過程中的一個關鍵點。鑒于此，本次研究通過一項臨床試驗，給予進行同步放化療的局部晚期直腸癌患者全營養(yǎng)素口服腸內(nèi)營養(yǎng)治療，通過觀察免疫等指標探討局部晚期直腸癌患者同步放化療治療期間全程使用全營養(yǎng)素對患者營養(yǎng)狀況和免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年9月—2020年6月就診于昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院放療科的患者作為研究對象，自愿參與本研究的32例直腸癌患者。納入標準：①同一標本經(jīng)我院病理科兩名高級職稱病理醫(yī)師同時確定病理組織為直腸癌；②臨床診斷腫瘤的分期指南采用UICC/AJCC TNM分期系統(tǒng)(2017年第8版)來診斷和分期，診斷結果為局部晚期(TNM分期Ⅱ～Ⅲ期)的直腸癌患者；③年齡在18～80歲，無放射治療及化療禁忌證；④接受術前同步放化療患者；⑤營養(yǎng)及體能標準滿足NRS-2002≥3分，且PG-SGA≥4分，KPS評分≥70分。排除標準：①腸道功能嚴重受損；②孕期婦女；③經(jīng)藥物治療無法控制的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；④自身免疫系統(tǒng)疾病的患者；⑤再程放療患者；⑥未行其他特殊的營養(yǎng)支持治療；⑦治療期間患者無感染。

1.2 方法

1.2.1 放療方案 放射治療采用IMRT技術，機器為醫(yī)科達Synergy或TOMO直線加速器，6～10 mV能量高能X線。PGTV 50Gy/25F，每天1次，1周5次，共5周。靶區(qū)由放療科兩名高級職稱放療醫(yī)師勾畫審核通過執(zhí)行，物理計劃由放療科物理計劃室兩名高級職稱放射物理技師專家設計，經(jīng)DVH評估及治療前驗證可行，治療前給予圖像配準。

1.2.2 同步化療 方案中局部晚期直腸癌的患者，同步放療期間，化療方案給予單藥化療，口服卡培他濱825 mg/m2，周一至周五，早晚各1次，飯后30 min后服用。

1.2.3 營養(yǎng)治療方案 觀察組給予全程腸內(nèi)營養(yǎng)治療及營養(yǎng)宣教，全營養(yǎng)素腸內(nèi)營養(yǎng)制劑[每立健TM(MEAL-KLIN)香港美亞醫(yī)藥集團控股有限公司免費向患者提供]加入30～38℃溫水沖泡服用，每次1袋，每天3次，直到放化療結束。對照組給常規(guī)營養(yǎng)宣教及給予等體積等次數(shù)的白開水腸內(nèi)營養(yǎng)治療。兩組患者每天給予20～30千卡路里/(千克·天)基本能量攝入，每天經(jīng)口攝入食物種類相同。

1.2.4 指標采集 體重、IBM、軀干肌肉含量指標均采用INBody720型號人體分析儀測量，要求患者清晨排便，空腹，去除外套及鞋，同步放化療前及放療結束后各采集1次?；颊咴绯靠崭?，由我科護師對患者進行采血工作，采集血紅蛋白、血清白蛋白、淋巴細胞亞群血液樣本送至我院檢驗科，由醫(yī)院檢驗醫(yī)師進行檢測。放療開始時進行1次采血，放療完全結束時進行第2次采血。

1.3 觀察指標 對比患者治療前后營養(yǎng)指標：BMI、軀干肌肉含量、血紅蛋白、血小板、白蛋白；免疫功能指標：淋巴細胞亞群CD45+淋巴細胞、CD3+/CD45+T淋巴細胞、CD3+CD8+/CD45Tc/Ts(細胞毒/抑制性T細胞)細胞、CD3+CD4+/CD45+Th細胞、CD3-CD16+CD56+/CD45+NK細胞、Th/Ts比值(表1及表2出現(xiàn)的相關指標數(shù)值均是治療后減去治療之前的差值得來)。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0版的統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理及分析。數(shù)據(jù)進行正態(tài)分布檢驗，如果正態(tài)分布(P>0.05)，則進行t檢驗；如果不滿足正態(tài)分布(P<0.05)且屬于同一變量前后差異比較，則行秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線情況 共入組我科局部晚期直腸癌患者為32例，用隊列研究方法分成觀察組及對照組，觀察組(n=14)男女組成比為4∶3；對照組(n=18)男女構成比為5∶4，兩組男女比例差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組年齡范圍34～80歲，平均年齡(53.92±11.48)歲；對照組年齡范圍42～69歲，平均年齡(60.11±9.45)歲，兩組年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組體重范圍40～80 kg，平均體重(58.12±10.80) kg；對照組體重范圍46～73 kg，平均體重(59.23±7.17) kg，兩組體重差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組BMI范圍16～27 kg/m2，平均值(21.73±3.08) kg/m2；對照組BMI范圍18～28 kg/m2，平均值(23.09±2.86) kg/m2，兩組BMI差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 全營養(yǎng)素治療情況 觀察組：14例患者均給予每立健口服治療，2人頻發(fā)惡心、嘔吐，余下患者按時足量完成治療。對照組：18例患者均給予營養(yǎng)宣教，普通飲食，均按要求完成。兩組患者完成每天攝入20～30千卡路里/(千克·天)基本能量，且攝入食物種類相同。

2.3 營養(yǎng)指標 與治療前相比較，治療后兩組患者BMI、軀干肌肉、血紅蛋白(HGB)、血清白蛋白(Alb)等指標均有所下降，但兩組差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 放化療結束與放化療前營養(yǎng)指標差值比較

2.4 免疫功能 由表2可知，與治療前相比較，治療后兩組患者的CD45+淋巴細胞、CD3+/CD45+T淋巴細胞、CD3+CD8+/CD45Tc/Ts淋巴細胞、CD3+CD4+/CD45+Th淋巴細胞、CD3-CD16+CD56+/CD45+NK細胞等免疫細胞指標均有所下降。但與對照組比較，試驗CD45+淋巴細胞、CD3+/CD45+T淋巴細胞、CD3+CD4+/CD45+Th細胞差值優(yōu)于對照組患者，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而CD3+CD8+/CD45Tc/Ts淋巴細胞、Th/Tc比值、CD3-CD16+CD56+/CD45+NK細胞等指標，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 放化療結束與放化療前免疫細胞差值比較

3 討論

隨著惡性腫瘤發(fā)病率的增高，每年直腸腫瘤新發(fā)病人數(shù)屢創(chuàng)新高。營養(yǎng)不良在惡性腫瘤患者中發(fā)生率高，在我國惡性消化道腫瘤營養(yǎng)不良發(fā)生率可高達79.4%以上[5]，周俊等[6]進行的消化道惡性腫瘤臨床營養(yǎng)試驗中得出98.22%的人需要營養(yǎng)干預，57.68%的患者在治療期間急需營養(yǎng)治療。局部晚期直腸癌主要采用同步放化療模式治療，放化療會導致消化道功能受影響，以及抑制免疫功能。營養(yǎng)不良會導致死亡，降低生存期，增加腫瘤復發(fā)，降低治療耐受，而免疫低下會導致放化療效果降低，增加感染風險，延長住院時間，縮短終末生存期。

放射治療(radio therapy)，簡稱放療，是利用電離輻射殺傷惡性腫瘤細胞的一種臨床治療方式，是腫瘤治療最重要的手段之一，其在治療貢獻率為40%[7]。

輻射影響生物的方式主要是通過電離輻射的直接作用或間接作用導致脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)損傷。通過對電離輻射照射后的細胞DNA檢測可發(fā)現(xiàn)堿基損傷、單鏈斷裂(single-strand break，SSB)、雙鏈斷裂(double-strand break，DSB)和DNA-蛋白交聯(lián)。輻射對DNA的損傷中以DNA-DSB最為致命[8]。免疫細胞更新較快對輻射的敏感性與惡性腫瘤細胞有相似之處，所以免疫功能容易受到放療的影響?；瘜W藥物治療，簡稱化療(chemotherapy)，狹義上是指用藥物的細胞毒性來抑制或殺滅腫瘤惡性細胞的治療方法?；熢谀[瘤治療中貢獻率為11%，是腫瘤患者全身治療的主要方式。因為免疫細胞也屬于快速更新的細胞，所以同樣也易受化療藥物的影響，進而導致免疫功能低下。徐紅[9]研究結果顯示腫瘤患者化療早期CD3+、CD4+、CD4+CD28+和CD8+CD28+T淋巴細胞迅速減少呈免疫抑制狀態(tài)。放化療均可導致免疫細胞的減少，導致免疫功能低下，免疫低下易導致感染，中斷治療，導致放化療效果降低，影響患者終末生存期。

在營養(yǎng)治療中，我們常用到BMI、肌肉含量、HGB、Alb等指標判斷患者的營養(yǎng)狀況。許多研究發(fā)現(xiàn)BMI、肌肉被證實作為晚期LARC的營養(yǎng)不良指標，且與營養(yǎng)不良密切相關[10-11]。然而，我們的試驗發(fā)現(xiàn)，局部晚期直腸癌同步放化療患者治療前后BMI、肌肉總體減少但兩組患者變化無明顯差異，這與賀艷玲等[12]研究結果相同，可能與患者化療藥物、自身體質(zhì)、耐受程度及生活習慣不同有關。HGB具有運送氧氣的作用，可以改善腫瘤缺氧微環(huán)境，增加治療敏感性。貧血是結直腸癌中常見的癥狀，且發(fā)生率高。本試驗發(fā)現(xiàn)直腸癌患者治療前后HGB雖然有減少，但兩組對照無明顯差異，這與賀艷玲等[12]和Kwon HY等[13]結直腸癌研究中結果不相符合，可能本試驗患者均為LARC相對結腸癌患者出血少有關，所以HGB差值無明顯差異。Alb因與營養(yǎng)狀況及疾病進展密切相關，所以常作為衡量營養(yǎng)狀況及疾病進程的指標，也是治療預后獨立因素之一。疾病惡化和體重丟失過多患者中Alb會明顯減少。Alb水平可以預判結直腸癌患者的預后及生存[14]。郝清源[15]分析研究得出，給予營養(yǎng)治療的患者Alb雖有減少但比起未營養(yǎng)治療的患者來說有顯著改善。張麗莉等[16]的研究發(fā)現(xiàn)口服營養(yǎng)補充同步放化療后的患者Alb、HGB總體減少，觀察組與對照組差異明顯，且有統(tǒng)計學意義。通過本次試驗，觀察組患者與對照組Alb都有減少但無明顯差異，可能原因是觀察組多數(shù)人對全營養(yǎng)素不耐受，導致營養(yǎng)治療中斷導致。

免疫功能指標之一的淋巴亞群細胞主要包括CD3+T淋巴細胞、CD8+Tc/Ts(細胞毒/抑制性T細胞)淋巴細胞、CD4+Th淋巴細胞及NK細胞。CD3+T淋巴細胞在抗腫瘤免疫中起到非常重要的作用，殺傷腫瘤細胞不需要識別抗原，其釋放的細胞毒性可直接殺傷腫瘤細胞。CD3+T細胞還起到抑制腫瘤細胞轉移，且與晚期LARC的DFS預后呈正相關，所以CD3+T淋巴細胞預判LARC預后[17-18]。CD8+細胞毒性T細胞(cytotoxic T lymphocytes，CTLs)是CD3+T淋巴細胞活化后的產(chǎn)物，通過釋放干擾素γ(IFN-γ)和識別MHCⅠ抑制或直接殺傷腫瘤細胞。一些研究發(fā)現(xiàn)CD8+T淋巴細胞介入LARC抗腫瘤過程，且CD8+T細胞數(shù)量多的LARC患者預后更好[19-21]。CD4+Th淋巴細胞、NK細胞同CD8+T淋巴細胞一樣通過分泌IFN-γ誘發(fā)細胞毒性抑制腫瘤細胞，另外CD4+Th淋巴細胞與CRC低復發(fā)率相關[22]。有研究發(fā)現(xiàn)給予營養(yǎng)治療組CD3+、CD8+T等淋巴細胞數(shù)量多于對照組，而CD3+、CD8+T細胞、NK淋巴細胞增多有利于形成細胞因子誘導殺傷腫瘤細胞[23-24]。李淑敏[25]對85例腫瘤患者進行護理營養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，觀察組給予營養(yǎng)護理后CD3+、CD4+T淋巴細胞數(shù)量明顯優(yōu)于對照組。另外一項目腸內(nèi)營養(yǎng)干預消化道腫瘤試驗發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)治療組CD3+、CD4+、CD8+結果顯著優(yōu)于對照組[26]。

全營養(yǎng)素中的免疫營養(yǎng)素是提高機體免疫的一類物質(zhì)，主要有精氨酸、核苷酸和Omega-3脂肪酸、不飽和脂肪酸、維生素C、維生素D、維生素E、鋅、硒等。在免疫營養(yǎng)治療中起到改善腫瘤患者營養(yǎng)狀況、調(diào)節(jié)機體免疫進而減少感染、提高腫瘤治療效果[27]。然而，對比我們的試驗發(fā)現(xiàn)，CD3+、CD4+T淋巴細胞在營養(yǎng)觀察組中明顯優(yōu)于對照組，同其他試驗結果相同，然而CD8+Tc/Ts和NK細胞數(shù)量，Th/Tc比值沒有明顯差異，可與營養(yǎng)治療時間短、用藥差異及患者自身有關。

綜上所述，全營養(yǎng)素雖然沒有明顯改善局部晚期直腸癌同步放化療患者營養(yǎng)指標，但可以一定程度上增強免疫功能，所以在今后局部晚期直腸癌同步放化療中值得推廣及應用。