764例住院患者單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉使用情況調(diào)查與分析

蘇云霞 李曉雪 吳英英 王月紅 徐曉霞 王 翔

1 中國(guó)人民解放軍陸軍第72集團(tuán)軍醫(yī)院藥劑科，313000 浙江 湖州；2 皖南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，241000 安徽 蕪湖；3 中國(guó)人民解放軍陸軍第72集團(tuán)軍醫(yī)院信息科，313000 浙江 湖州

在豬腦中提取得到的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉(monosialotetrahexosylganglioside sodium，GM1)，作為神經(jīng)細(xì)胞功能物質(zhì)，能參與多種細(xì)胞代謝，對(duì)神經(jīng)發(fā)生、生長(zhǎng)、分化有著重要作用[1]，主要用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷及帕金森氏病。其在臨床中應(yīng)用廣泛，用藥金額大，臨床不合理使用現(xiàn)象明顯。國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函〔2018〕1112號(hào)文件[2]強(qiáng)調(diào)要做好輔助用藥臨床應(yīng)用管理工作。國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函〔2019〕558號(hào)文件[3]將神經(jīng)節(jié)苷脂排在需要重點(diǎn)監(jiān)控藥物的第1位。國(guó)內(nèi)有少數(shù)幾篇對(duì)GM1在臨床使用合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)[4-7]，但因評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一，所以得出的結(jié)果出入較大。本文對(duì)某院2018年1至12月GM1的使用情況進(jìn)行回顧性調(diào)查，以藥品說(shuō)明書(shū)及GM1適應(yīng)證對(duì)應(yīng)的最新指南及專(zhuān)家共識(shí)為依據(jù)，梳理其臨床應(yīng)用情況，發(fā)現(xiàn)其在臨床應(yīng)用中存在諸多問(wèn)題，希望為輔助用藥臨床監(jiān)管提供一定借鑒。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

利用醫(yī)院HIS系統(tǒng)，查詢(xún)并篩選出某院2018年1月至12月住院患者中使用GM1的全部病例資料共764份。

1.2 研究方法

回顧性調(diào)查764份患者的病例資料，包括患者的基本資料：住院號(hào)、性別、年齡、住院天數(shù)、就診科室、報(bào)銷(xiāo)類(lèi)別、GM1用藥金額、藥品總費(fèi)用、住院總費(fèi)用以及應(yīng)用GM1的臨床適應(yīng)證、用法用量、療程、聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)等用藥情況，總結(jié)GM1臨床應(yīng)用情況，對(duì)其合理性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)存在的問(wèn)題。

1.3 研究指標(biāo)

采用藥品限定日劑量(DDD)分析法評(píng)價(jià)GM1在臨床的總體應(yīng)用情況。該藥在多個(gè)歐美國(guó)家早已撤市，在WHO中只有ATC分類(lèi)，沒(méi)有DDD值推薦。參照藥品說(shuō)明書(shū)確定GM1的DDD值為40 mg，計(jì)算用藥頻度(DDDs)、藥物利用指數(shù)(DUI)及平均限定日費(fèi)用(DDDc)，DDDs=藥品銷(xiāo)售總量/該藥的DDD值；DUI=DDDs/實(shí)際用藥天數(shù)；DDDc=藥品總費(fèi)用/DDDs。DUI≤1.0表明用藥劑量合理，DUI>1.0表明用藥不合理，有濫用傾向。DDDc為日均費(fèi)用，值越大表明費(fèi)用越高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重。

查閱使用GM1患者的電子病歷，記錄電子病歷中記載的GM1導(dǎo)致的藥品不良反應(yīng)/藥品不良事件(adverse drug reaction/adverse drug events，ADR/ADE)。并且調(diào)取該院2018年1至12月藥品ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告，匯總其中關(guān)于GM1的ADR。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用Excel對(duì)各項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)，其中定性資料以例數(shù)和構(gòu)成比表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

在764例患者中，男性589例，女性175例，男女之比3.3∶1。年齡范圍9～92歲，其中0～18歲15例，19～29歲92例，30～39歲92例，40～49歲163例，50～59歲175例，60～69歲157例，70～79歲50例，80～89歲19例，≥90歲者1例。其中，兒童患者5名，19～59歲占68.32%。

2.2 GM1臨床應(yīng)用情況

2018年GM1在臨床應(yīng)用總體情況，神經(jīng)節(jié)苷脂的DUI值為1.71，DDDc值為169.41元/d。見(jiàn)表1。就診科室以神經(jīng)外科、重癥醫(yī)學(xué)科和康復(fù)科應(yīng)用最多。用藥科室分布及主要疾病診斷見(jiàn)表2。

表1 GM1在臨床應(yīng)用總體情況

表2 用藥科室分布及疾病診斷

付費(fèi)方式中自費(fèi)616例(占80.6%)，醫(yī)療保險(xiǎn)90例(占11.7%)，其他58例(占7.5%)。

GM1用藥金額在145～51 521元之間，平均治療費(fèi)用為5 261元。GM1占總藥品費(fèi)用的比例在0.18%～94.82%之間，平均12.82%。GM1占住院總費(fèi)用的比例在0.05%～61.49%之間，平均4.92%。

2.3 GM1適應(yīng)證和用法用量

764例患者GM1用藥適應(yīng)證見(jiàn)表3。因有些患者涉及到劑量調(diào)整，所以統(tǒng)計(jì)時(shí)只統(tǒng)計(jì)該患者的最大使用劑量。764例患者中GM1使用劑量分布見(jiàn)表4。其中，兒童患者5例，年齡范圍9～17歲，均因腦部外傷入院，使用劑量在20～80 mg之間。病變急性期患者計(jì)604例(占比79.1%)，其中，使用100 mg劑量者只有17例。非急性病變期患者160例(占比20.9%)，給予20～40 mg者僅25例。遵循急性期給予100 mg及后續(xù)維持期給予20～40 mg者42例，僅占全部患者的5.5%。

表3 764例患者GM1用藥適應(yīng)證分布

表4 764例患者GM1用藥劑量分布

2.4 療程

764例患者GM1療程分布見(jiàn)表5。療程小于22天者占比81.0%(619/764)。

表5 764例患者GM1療程分布

2.5 聯(lián)合用藥

臨床實(shí)踐中，醫(yī)生使用GM1時(shí)多聯(lián)合其他不同類(lèi)別的神經(jīng)保護(hù)劑起協(xié)同作用。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，764例患者中聯(lián)合使用多種神經(jīng)保護(hù)藥物者有491例，占64.3%。其中二聯(lián)用藥最為常見(jiàn)，占55.2%，三聯(lián)及以上用藥占45.8%。GM1聯(lián)合其他神經(jīng)保護(hù)劑用藥前三藥品組合情況見(jiàn)表6。GM1聯(lián)合2個(gè)及以上藥理作用相同神經(jīng)保護(hù)劑者共計(jì)53例，占總數(shù)的6.9%。

表6 GM1聯(lián)合其他神經(jīng)保護(hù)劑用藥前三藥品組合情況

2.6 不良反應(yīng)

764例患者中發(fā)生GM1導(dǎo)致的不良反應(yīng)共計(jì)9例，無(wú)兒童患者，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.18%。涉及吉蘭巴雷綜合征4例，藥疹3例，惡心、嘔吐1例，出汗、寒戰(zhàn)、抽搐、血壓升高1例，頭暈、胸悶1例(有的涉及多個(gè)系統(tǒng)反應(yīng))。

3 討論

3.1 臨床應(yīng)用總體情況

統(tǒng)計(jì)計(jì)算得到2018年GM1在該院臨床應(yīng)用總體情況，DUI值為1.71，大于1.0，為用藥不合理，有濫用傾向，也遠(yuǎn)高于陳沈玨等[6]的報(bào)道。邱希穎等[8]在某院2014—2016年神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類(lèi)輔助用藥的應(yīng)用分析中報(bào)道GM1的DDDc值在157.94～181.70之間。該院DDDc值為169.41，介于之間，患者的日均費(fèi)用較高，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重。

使用GM1的醫(yī)療保險(xiǎn)患者只占全部患者的11.7%，80.6%的患者為自費(fèi)患者。由統(tǒng)計(jì)結(jié)果可知,由于神經(jīng)節(jié)苷脂不納入醫(yī)保，所以在一定程度上抑制了其臨床應(yīng)用。GM1的平均治療費(fèi)用為5 261元，GM1占總藥品費(fèi)用之比為12.82%，占住院總費(fèi)用之比為4.92%，可見(jiàn)患者在這一藥品上總體花費(fèi)的費(fèi)用較高，承受的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大。

用藥科室主要集中于神經(jīng)外科、重癥醫(yī)學(xué)科和康復(fù)醫(yī)學(xué)科。超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證如創(chuàng)傷性失血性休克、耳聾、骨折、神經(jīng)損傷等在重癥醫(yī)學(xué)科、康復(fù)醫(yī)學(xué)科及耳鼻喉科占比較高，說(shuō)明上述科室用藥指證把握不嚴(yán)，用藥亟需規(guī)范。

3.2 適應(yīng)證

按照神經(jīng)節(jié)苷脂的說(shuō)明書(shū)，其適應(yīng)證為用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、帕金森氏病。一般，顱腦損傷、脊髓損傷、腦出血、缺血性腦卒中及帕金森氏病符合說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證，其余為超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證用藥。

對(duì)于顱腦損傷，中國(guó)腦損傷神經(jīng)功能損害與修復(fù)專(zhuān)家共識(shí)[9]指出創(chuàng)傷可引起神經(jīng)組織機(jī)械性損傷或缺血缺氧，神經(jīng)保護(hù)的目的是干預(yù)創(chuàng)傷灶周?chē)M織或缺血“半暗帶”發(fā)生“瀑布式”級(jí)聯(lián)損害反應(yīng)，注重“早期”與“保護(hù)”，所以應(yīng)在 3～6 h 的神經(jīng)保護(hù)時(shí)間窗內(nèi)使用，目的是防止神經(jīng)細(xì)胞發(fā)展為不可逆性損害。共識(shí)認(rèn)為神經(jīng)節(jié)苷脂類(lèi)具有保護(hù)細(xì)胞生物膜，阻斷“損傷循環(huán)”的作用。但美國(guó)第四版重型顱腦損傷救治指南[10]并未提及神經(jīng)保護(hù)劑。

對(duì)于脊髓損傷，急性脊柱脊髓損傷圍術(shù)期管理臨床指南[11]認(rèn)為神經(jīng)節(jié)苷脂可作為常規(guī)治療方案；雖然脊柱脊髓損傷目前尚無(wú)有效的治療方法，但藥物干預(yù)在一定程度上可減輕傷后的次級(jí)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。目前臨床應(yīng)用較多的藥物主要有甲強(qiáng)龍、神經(jīng)節(jié)苷脂。值得指出的是該指南雖然推薦了GM1，但GM1的有效性文獻(xiàn)來(lái)自1991年的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志[12]，例數(shù)較少，僅有34例。該文獻(xiàn)指出GM1被認(rèn)為是治療脊髓損傷的有效和安全的方法之前，還必須進(jìn)行更大規(guī)模的研究。而其他相關(guān)指南[13-14]卻覺(jué)得GM1不應(yīng)作為常規(guī)的治療方案。以上國(guó)內(nèi)指南對(duì)GM1治療脊髓損傷的意見(jiàn)是完全相左的。英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所在脊髓損傷指南中[15]指出神經(jīng)保護(hù)藥物干預(yù)最近引起了人們的興趣，因?yàn)樵趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中有報(bào)道。然而，在人類(lèi)身上的證據(jù)基礎(chǔ)還不太確定。它建議在急性創(chuàng)傷性脊髓損傷的急性期，不要使用甲強(qiáng)龍、尼莫地平、納洛酮以提供神經(jīng)保護(hù)和預(yù)防繼發(fā)性惡化，指南未提及GM1。

對(duì)于腦出血，中國(guó)腦出血診治指南(2014)[16]認(rèn)為神經(jīng)保護(hù)劑的療效與安全性尚需開(kāi)展更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步證實(shí)，未提及GM1。自發(fā)性腦出血診斷治療中國(guó)多學(xué)科專(zhuān)家共識(shí)[17]認(rèn)為神經(jīng)保護(hù)劑可能對(duì)疾病恢復(fù)有用，但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍不足。中國(guó)其他相關(guān)指南[18]及國(guó)外指南[19]均未提及神經(jīng)保護(hù)劑。

對(duì)于急性缺血性腦卒中，中國(guó)2018診治指南[20]同樣認(rèn)為尚需開(kāi)展更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)神經(jīng)保護(hù)劑的療效與安全性，不涉及GM1。國(guó)外急性缺血性卒中患者早期管理指南[21]認(rèn)為可能有效的神經(jīng)保護(hù)劑在臨床上均未被證實(shí)具有改善缺血性卒中結(jié)局的療效，基于此不推薦用于治療急性缺血性卒中患者。在急性缺血性腦卒中治療領(lǐng)域，中外指南基本一致。

關(guān)于帕金森氏病，中外指南[22-23]均未提及神經(jīng)保護(hù)及GM1。

由我們調(diào)查結(jié)果可知，使用GM1的患者中有72.25%為符合說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證用藥，超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證用藥占27.75%，主要為耳聾、腰椎間盤(pán)突出、神經(jīng)源性膀胱、周?chē)窠?jīng)損傷、缺血缺氧性腦病等。在國(guó)內(nèi)突發(fā)性聾診斷和治療指南(2015)[24]中，提到突發(fā)性聾可能會(huì)出現(xiàn)聽(tīng)神經(jīng)繼續(xù)性損傷，急性期及急性期后可給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物和抗氧化劑，但未提及GM1。在2019年美國(guó)突發(fā)性聾臨床實(shí)踐指南(更新版)[25]中，由于沒(méi)有足夠的文獻(xiàn)證據(jù)提出建議，對(duì)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類(lèi)未予置評(píng)，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類(lèi)藥物根本未提及GM1。國(guó)內(nèi)也有相關(guān)文獻(xiàn)認(rèn)為GM1單藥或聯(lián)合其他神經(jīng)保護(hù)劑可治療新生兒缺血缺氧性腦病[26-27]，但文獻(xiàn)等級(jí)不高，基本為療效觀察，該院主要用于成人腦外傷導(dǎo)致的缺血缺氧性腦病，未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本文認(rèn)為超適應(yīng)證用法相關(guān)用藥依據(jù)不足，為不合理用藥。

3.3 用法用量

該院2018年1至12月GM1使用劑量中60 mg及80 mg者共計(jì)73.4%，占絕大部分。此劑量既非病變急性期劑量100 mg，又非后續(xù)維持劑量20～40 mg。實(shí)際上，病變急性期患者占全部患者人數(shù)的79.06%，而GM1使用急性期劑量者只占2.8%，兩數(shù)值差異懸殊，臨床絕大多數(shù)沒(méi)有遵循說(shuō)明書(shū)使用。如完全按照說(shuō)明書(shū)用法用量使用，則實(shí)際用法用量合理的僅有42例，用法用量不合理率高達(dá)94.5%。GM1半衰期長(zhǎng)，達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度需要數(shù)天，其特殊的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)要求其給予負(fù)荷劑量[6]，但現(xiàn)實(shí)情況是GM1絕大部分為中低劑量使用。分析原因一個(gè)可能是臨床醫(yī)生對(duì)其藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)并不清楚，導(dǎo)致藥物不規(guī)范使用。另一個(gè)可能的因素是該藥價(jià)格較貴，醫(yī)保不能報(bào)銷(xiāo)，減少劑量可以降低費(fèi)用以便患者經(jīng)濟(jì)上能夠承受。關(guān)鍵問(wèn)題是調(diào)低劑量無(wú)可避免地會(huì)造成該藥在療效收益上的降低，臨床這種做法是否可行有待商榷。

3.4 療程

根據(jù)GM1說(shuō)明書(shū)，血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)療程為8～9周，帕金森氏病18周。GM1療程在8周及以上者，或者雖然住院時(shí)間短但GM1使用天數(shù)與住院時(shí)間幾近相同者，我們判定為療程合理。由于該院規(guī)定GM1注射液不能帶出院外使用，所以不存在院外繼續(xù)使用該藥的可能性。住院期間的療程基本可代表該患者使用GM1的總療程。764例患者中有133例(包括2例使用療程達(dá)8～9周的病例)GM1使用療程與住院時(shí)間一致。8周以上者49例，所以764名患者中只有180例使用療程合理，療程不合理率達(dá)76.4%，即絕大多數(shù)患者用藥療程不足。藥物對(duì)疾病的治療效果不僅需要保證合適的劑量，還需要一定的療程維持較高的藥物治療濃度。如果不能保證按療程使用，其對(duì)疾病的治療效果是否如正常所說(shuō)可能就要存疑。

3.5 聯(lián)合用藥

臨床上大多認(rèn)為，腦創(chuàng)傷灶周?chē)M織或缺血半暗帶瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)會(huì)形成龐大而復(fù)雜的損傷網(wǎng)絡(luò)，單一靶點(diǎn)的神經(jīng)保護(hù)治療很難顯效，大多需要多靶點(diǎn)治療，所以實(shí)際應(yīng)用時(shí)傾向于多藥聯(lián)合。我們此次研究也證實(shí)了神經(jīng)保護(hù)劑聯(lián)合應(yīng)用在臨床中廣泛存在，764例患者中聯(lián)合用藥占比達(dá)64.3%。但聯(lián)合用藥僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有效，目前仍沒(méi)有足夠的證據(jù)證明聯(lián)合方案治療的有效性和安全性[28]。如此廣泛的聯(lián)合用藥以及多藥聯(lián)用更是增加了人們對(duì)藥物不良反應(yīng)多發(fā)的擔(dān)心。法舒地爾、尼莫地平、桂哌齊特等均屬于鈣離子拮抗劑，此次調(diào)查發(fā)現(xiàn)其在臨床重復(fù)使用53例，占6.9%，為明顯的聯(lián)合用藥不合理。

3.6 安全性

GM1不良反應(yīng)涉及皮膚及其附件、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、全身反應(yīng)等。其中，吉蘭巴雷綜合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)是GM1注射液所致藥物不良反應(yīng)中較為嚴(yán)重的一種，其多以肌力及肌張力下降起病，以四肢無(wú)力為主要表現(xiàn)，且大多合并顱神經(jīng)受累、意識(shí)障礙、自主神經(jīng)功能障礙、感覺(jué)及呼吸功能異常，所致肢體癱瘓程度較重，臨床結(jié)局較差[29]。外源性GM1致GBS的發(fā)生率有多少，未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，GBS是一罕見(jiàn)病，發(fā)生率極低，外源性GM1致GBS的發(fā)生率更無(wú)從統(tǒng)計(jì)。但自1975年 GM1問(wèn)世以來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者陸續(xù)報(bào)道其所致的GBS病例[30]?？紤]到其風(fēng)險(xiǎn)，世界上大多數(shù)國(guó)家將GM1撤出了治療市場(chǎng)[31]。我們此次調(diào)查發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物的規(guī)格、廠家、溶媒無(wú)關(guān)，使用GM1的劑量、療程與GM1致GBS患者的不良反應(yīng)嚴(yán)重程度也無(wú)明確相關(guān)性。目前外源性GM1相關(guān)性GBS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但現(xiàn)有研究表明外源性GM1相關(guān)性GBS患者血清中可檢測(cè)到抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，所以外源性GM1可能也是通過(guò)免疫機(jī)制引起GBS的假設(shè)得到支持[32-33]。該院2018年全年發(fā)現(xiàn)有4例疑似GM1致GBS病例，占當(dāng)年所有使用GM1患者的比例高達(dá)0.5%。回顧性研究發(fā)現(xiàn)，764例患者中發(fā)生GM1導(dǎo)致的不良反應(yīng)共計(jì)9例，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.2%。但學(xué)者黃雪梅等[34]采用非干預(yù)性研究發(fā)現(xiàn)GM1的不良反應(yīng)發(fā)生率為4.5%。本研究結(jié)果顯示GM1在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)多例嚴(yán)重不良反應(yīng)尤其是GBS，提示醫(yī)護(hù)人員在GM1的臨床應(yīng)用中一定要警惕其副作用。

顱腦損傷、脊髓損傷、腦出血、缺血性腦卒中及帕金森氏病為GM1說(shuō)明書(shū)中載明的適應(yīng)證。國(guó)外指南很少提及神經(jīng)保護(hù)劑，國(guó)內(nèi)指南或?qū)＜夜沧R(shí)要么未提及，要么指出仍需進(jìn)一步證實(shí)其療效及安全性。國(guó)內(nèi)還有一些專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)相悖?？傊珿M1在其適應(yīng)證相關(guān)的治療指南或?qū)＜夜沧R(shí)中循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，不作為常規(guī)推薦使用。