重視兒童吸入糖皮質(zhì)激素的合理使用

吳嘉嬰 周小建 洪建國

上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院兒內(nèi)科（上海 200080）

腎上腺糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCS）是由腎上腺皮質(zhì)中束狀帶分泌的一類甾體激素，1936 年Edward Kendal 首次從腎上腺皮質(zhì)中提煉出來。人體的內(nèi)源性GCS主要為皮質(zhì)醇，可由化學方法人工合成。GCS的主要生物效應是調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成和代謝，同時具有抑制免疫應答、抗炎、抗毒、抗休克等作用。體內(nèi)GCS的分泌主要受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA軸）調(diào)節(jié)，內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌有晝夜節(jié)律性，午夜時含量最低，清晨時含量最高。機體在應激狀態(tài)下，為維持體內(nèi)生理狀態(tài)的平衡，內(nèi)源性GCS 的分泌量會激增至平時的10 倍左右。目前臨床用于疾病治療的外源性GCS主要具有抗毒、抗休克和免疫抑制/調(diào)節(jié)作用，可用于治療多種臨床相關(guān)疾病，但是一般治療用外源性GCS的劑量遠遠大于體內(nèi)分泌的內(nèi)源性GCS 的生理量。體內(nèi)過高的GCS水平可能導致激素相關(guān)的不良反應，主要包括：感染、代謝紊亂（水電解質(zhì)、血糖、血脂）、體質(zhì)量增加、出血傾向、血壓異常、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、腎上腺皮質(zhì)功能抑制和影響兒童生長發(fā)育等[1]。呼吸系統(tǒng)作為一個開放系統(tǒng)，可以采用局部吸入給藥的方法，使藥物通過呼吸氣流直接到達局部靶位，如此既可以提高療效，也可以在很大程度上降低藥物的使用劑量，提高用藥安全性。吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）已經(jīng)成為兒童喘息等多種急慢性呼吸道疾病的主要治療藥物之一[2-3]，如何合理使用ICS 是一個不容小覷的實際臨床問題。

1 ICS的研發(fā)歷程和體內(nèi)代謝特性

GCS 于1950 年首次被成功地應用于哮喘的治療[4]，并在1956年完成了臨床對照研究，證實GCS在哮喘治療中的有效性[5]。數(shù)年后人工合成的潑尼松和氫化可的松問世，并在臨床推廣應用于哮喘的治療。但是，不久就發(fā)現(xiàn)雖然使用全身激素可以有效治療哮喘，但也可以導致多種顯著的臨床不良反應，因此在一定程度上限制了GCS 在臨床的推廣應用。直至20世紀70年代英國學者研發(fā)首個ICS，二丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate,BDP）并應用于哮喘的治療[6]，隨后的對照研究確認了BDP治療哮喘的實際臨床價值[7]，從此開創(chuàng)了使用ICS 治療哮喘的全新階段。早期由于ICS劑型的限制及使用經(jīng)驗有限，ICS的臨床研究多使用每日4次[（50μg×）2/次]的給藥方法，隨著不同ICS的問世，尤其是高劑量劑型ICS的研制成功，同時考慮到臨床用藥依從性和有效性等的綜合考量，ICS的給藥頻次逐漸定格為每日2次。

目前臨床應用的ICS 進入呼吸道后基本上以原型經(jīng)肺吸收進入血液循環(huán)，而吸入治療過程中口咽部留存的藥物可以通過胃腸道進入體內(nèi)，因此吸入ICS達到一定高的劑量就有可能產(chǎn)生可見的全身效應[1]。ICS全身效應的強度與經(jīng)呼吸道和經(jīng)消化道進入體內(nèi)的藥物總量相關(guān)，由于目前臨床常用的ICS經(jīng)胃腸道吸收后經(jīng)過肝臟的首過代謝率很高（表1）[8]，因此從某種程度上講，使用ICS時可能的全身效應與經(jīng)呼吸道進入體內(nèi)的ICS量的關(guān)聯(lián)度更強。臨床醫(yī)師需熟悉常用ICS的體內(nèi)過程及其對機體的影響，采用合適的劑量和療程，評估藥物效應與可能的不良反應風險，以盡可能低的藥物負荷，達到最佳治療效應，避免不良反應。

表1 常用ICS的口服生物利用度

2 ICS對兒童體格生長的影響

外源性GCS對兒童生長的不良影響是使用ICS治療時各界關(guān)注度最高的臨床問題。進入體內(nèi)的ICS達到一定程度，就有可能影響兒童的生長。具體機制包括：通過減弱生長激素的脈沖式釋放強度和增加生長抑素的張力而對HPA 軸產(chǎn)生負面影響；下調(diào)生長激素受體表達；抑制胰島素樣生長因子-1（inhibition of insulin-like growth factor-1，IGF-1）的生物活性和成骨細胞的活性從而影響骨骼生長；抑制膠原合成和腎上腺雄激素的產(chǎn)生；抑制腸道鈣的吸收，并可增加尿鈣的排出和促進骨質(zhì)的吸收，影響骨鈣的轉(zhuǎn)換率而影響骨骼的生長[1]。

目前有關(guān)ICS對兒童生長影響的研究結(jié)果分別來自于短程、中程和長程研究。<6個月的短程研究主要是通過測定骨代謝標志物和通過下肢測量儀評估下肢的生長速率來預測ICS對兒童生長的影響。但是由于骨代謝標志物的變量較大，影響下肢測量儀準確性的外界因素較多，而且這些檢查與激素使用時間的關(guān)系尚未完全明了，故短期研究的實際臨床意義有限，目前主要用于不同ICS 和不同吸入裝置間的比較研究[9]。迄今已完成的多項中程臨床研究，通過定期監(jiān)測身高，評估兒童使用ICS后6～24個月對生長的影響，但是研究結(jié)果并不完全一致?？傮w研究結(jié)果顯示，使用ICS后早期對兒童身高的增長速率有一定影響，部分研究顯示用藥后期有“追趕”現(xiàn)象，即隨著ICS使用時間的推延，ICS對生長速率抑制的影響會逐漸減少，并出現(xiàn)一定程度的追趕性加速[10]。中程研究的結(jié)果主要還是被用于比較不同ICS 的全身效應，及預測ICS對遠期身高的影響。而評估ICS對兒童生長影響最具有實際臨床意義的是連續(xù)觀察數(shù)年，直至完成成年終身高評估的長期研究。

丹麥的早期研究提示，哮喘兒童接受吸入BUD 400μg/d治療，連續(xù)使用3～13年，患兒的最終成年身高并未受到影響[11]。但是該項研究的樣本量較小，僅142例哮喘兒童接受BUD治療，而且接受治療者使用的BUD 劑量和隨訪時間的變量很大，更重要的是研究后期的隨訪間期過長且不固定，因此在引用該項研究的結(jié)果時需十分慎重。隨后的一項大樣本量兒童哮喘管理計劃（childhood asthma management program，CAMP）的臨床研究給出了相對完整的信息，這項在美國完成的對照研究納入1 041 例哮喘患兒，隨機分入ICS組（BUD 400 μg/d）、奈多克酸組和安慰劑組，平均連續(xù)用藥時間4.3年，定期測定身高直至成年（平均年齡24.9歲）；結(jié)果顯示，使用BUD治療早期，患兒生長速率受到一定程度的影響，雖然在隨后的繼續(xù)治療中，患兒的生長速率有一定程度的追趕性加速，但是與對照組比較，連續(xù)使用BUD 400 μg/d達4年以上的患兒，對成年期身高的影響是-1.2 cm（最終身高約下降0.7%）[10，12]。近期發(fā)表的基于我國哮喘兒童的多中心臨床研究也得出了相似的結(jié)果，該研究分析了966例3～9.5歲接受ICS持續(xù)治療的輕中度哮喘兒童，使用低劑量ICS療程超過5年有可能產(chǎn)生一定程度的生長抑制作用[13]。

年幼兒童使用ICS的長期研究結(jié)果更應該引起注意，一項對2～3歲反復喘息兒童進行的對照研究顯示，與安慰劑組比較，使用吸入FP 176 μg/d（指輸出劑量，相當于目前常用的FP壓力定量氣霧劑200 μg/d）2 年，患兒的生長速率受到一定的影響；雖然停用FP后2年，總體上FP組患兒的生長速率有一定程度的追趕，但是進一步分組分析發(fā)現(xiàn)，停用FP后2年，2歲及體質(zhì)量低于15 kg組患兒的生長速率仍然處于更低的水平，與3 歲組患兒比較有顯著差異[14]。表明2 歲以下及體質(zhì)量低于15 kg幼兒在使用ICS時更需要關(guān)注其對生長的潛在不良反應，需要適當控制ICS的劑量和療程。

臨床上在確定ICS具體劑量時要考慮到不同種類ICS 對兒童生長的影響可能存在一定差異，而使用不同吸入裝置給藥，吸入氣道的藥量也存在較大差異。一般而言，使用大多數(shù)干粉劑和霧化裝置吸入ICS后約有10%～30%的藥物可以進入肺部；而使用壓力定量氣霧劑（pressurized metered dose inhaler，pMDI）時，吸入氣道的藥量與制劑特性相關(guān)：使用普通混懸劑型pMDI（如目前常用的FP氣霧劑），約有10%左右的藥物可以進入肺部，而使用氟烷（halothane，HFA）的超微顆粒制劑（溶液型制劑）則可有高達56%的藥物可進入氣道，因此使用這類劑型的ICS時需要適當降低用藥劑量；如在使用普通pMDI 時，加用抗靜電的儲霧罐，則可使吸入氣道的藥物增加20%以上，同時有約70%的藥物最終留存在儲霧罐內(nèi)并未與人體接觸，因此可以增加用藥的安全性[1]。研究顯示，ICS 對兒童生長的影響可能與使用ICS的療程和ICS的累積劑量的關(guān)聯(lián)度更大[15]。在制定治療方案時，要注意適當控制療程和累積劑量。

3 ICS對HPA軸的影響

兒童不適當?shù)拈L期持續(xù)高劑量使用ICS可能會影響到機體HPA軸的平衡失調(diào)，導致腎上腺皮質(zhì)功能的抑制，但是此問題尚未引起臨床醫(yī)師的足夠重視。早期英國的研究比較了BDP、BUD 和FP 三種ICS 對兒童HPA軸的影響，結(jié)果顯示，三種ICS對HPA軸都有一定程度的影響，在導致腎上腺皮質(zhì)功能危象的患兒中使用FP 的比例最高。分析原因主要與受累患兒使用了遠超過兒童推薦劑量的FP治療，缺乏疾病控制狀況的準確評估和ICS劑量降級治療的隨訪，及在缺乏?？漆t(yī)師咨詢指導的情況下，僅由全科醫(yī)師提供全程管理有關(guān)[16]。南非開普敦變態(tài)反應診所對接受激素治療的哮喘兒童進行的研究顯示，有2/3的患兒被發(fā)現(xiàn)存在一定程度的HPA 軸功能障礙，有16%患兒的垂體/下丘腦和腎上腺功能受到抑制，研究結(jié)果提請臨床醫(yī)師注意ICS 對兒童HPA 軸的影響[17]。最近加拿大兒科監(jiān)測項目的監(jiān)測結(jié)果顯示，在2 年內(nèi)共檢出46 例癥狀性腎上腺皮質(zhì)功能抑制患兒，6 例表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)危象的征象；其中37例（80%）為接受ICS治療的哮喘患兒，部分患兒短時使用了全身激素，約有1/3患兒僅使用了推薦劑量范圍內(nèi)相對高劑量的ICS，提示需關(guān)注使用ICS對兒童腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用[18]。

總之，兒童使用目前推薦的低-中劑量ICS 治療極少發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不足，因此一般無需對使用ICS的患兒常規(guī)進行相關(guān)監(jiān)測。但是對于長期使用相對高劑量ICS的患兒需定期監(jiān)測清晨空腹皮質(zhì)醇，如皮質(zhì)醇水平低于275 nmol/L，應進行內(nèi)分泌狀態(tài)評估。兒童腎上腺皮質(zhì)抑制的臨床癥狀往往不典型，當使用ICS 的患兒出現(xiàn)疲勞、惡心、肌痛、嗜睡、精神改變或提示有低血糖癥狀時要疑及是否存在皮質(zhì)醇不足的可能，并及時采取相應干預措施[1]。

4 ICS的量效關(guān)系與臨床合理使用

糖皮質(zhì)激素是激素受體激動劑，其抗炎活性和全身生物效應的量效關(guān)系可以用對數(shù)線性關(guān)系表達（圖1）。一般而言，需要增加達4 倍劑量的ICS，才有可能增加50%的治療效應，提示ICS 存在相對平坦的劑量-效應反應曲線[19]。早期臨床對照研究已經(jīng)證實，每日吸入400 μg 的BDP 對哮喘控制的效應等同于口服7～8 mg 潑尼松龍的治療效應[20]。隨后的大量研究表明，對于大多數(shù)哮喘患者，每日劑量超過400～800 μg 的BDP 或BUD 及200～400 μg 的FT 并不能帶來更多的臨床獲益，而有可能增加相應的藥物不良反應。如圖1所示，任何ICS隨著劑量的增加，都會增加藥物不良反應的可能性，導致治療指數(shù)下降。全球哮喘倡議（Global Initiative for Asthma，GINA）明確指出，ICS的大部分臨床效應，在低劑量使用時即可獲得，所謂的高劑量是主觀確定的，對于大多數(shù)ICS來說，隨著高劑量ICS 使用時間的延長，會增加全身不良反應的風險[21]。現(xiàn)代合成藥學技術(shù)可以通過改變ICS的酯類性質(zhì)，提高ICS的治療指數(shù)[22]。

圖1 ICS 治療效應和藥物不良反應的療效-關(guān)系模式

目前ICS已在兒科呼吸系統(tǒng)疾病的治療中得到廣泛應用，但是縱觀我國兒科臨床使用ICS 的現(xiàn)狀，仍然存在著一些治療不規(guī)范的現(xiàn)象，尤其需注意避免長期過度使用ICS[23]。幾年前我國兒童哮喘指南首次提出了強化抗炎治療和間歇干預的策略[2]，其本意是盡快控制疾病和盡可能降低ICS的總劑量，但是在具體實踐中如果使用指征掌握不嚴，頻繁或持續(xù)使用就有可能導致藥物負荷增加的風險。為此在最近推出的兒童哮喘規(guī)范化診治建議中，對兒童ICS的使用提出了具體推薦意見：在制定ICS治療方案時應針對個體的臨床特征選擇合適的藥物、劑型和劑量；對于大多數(shù)哮喘兒童的控制治療，低～中劑量ICS 即可獲得良好臨床療效，并具有良好的安全系數(shù)；高劑量ICS 僅用于短期間歇治療，具體時限為短期升級治療1～2 周，強化治療2～4周；定期監(jiān)測治療效應和不良反應，以盡早確定個體最小有效劑量，適時降級直至停藥觀察[24]。最近修訂的美國哮喘指南也再次強調(diào)了ICS合理用藥的重要性，對于與上呼吸道感染相關(guān)的反復喘息嬰幼兒，該指南已不建議每日使用ICS，提出了在按需使用短效β2受體激動劑的基礎(chǔ)上可合并短程使用ICS，療程為7～10天，同時并不推薦使用高劑量ICS，并強調(diào)了需密切監(jiān)測ICS的相關(guān)不良反應[25]。

總之，GCS 是目前控制氣道炎癥最有效的藥物，適用于多種兒童急慢性呼吸道疾病。ICS 通過吸入給藥直接作用于氣道黏膜，全身藥物負荷小，不良反應少。但是目前使用的ICS 均以原型進入機體，不規(guī)范的過度使用ICS有可能導致相關(guān)的不良效應。臨床醫(yī)師要熟悉各類ICS和吸入裝置的特性，并根據(jù)個體化的原則，合理選擇合適的藥物與劑型、給藥裝置以及劑量，按照兒童支氣管哮喘防治指南的建議，適時調(diào)整藥物劑量與治療方案，直至停藥觀察。用藥期間要密切關(guān)注使用ICS可能給兒童帶來的不良影響，定期進行藥物安全性評估。只有采用個體化、精準化、規(guī)范化管理的手段，才能達到最佳的臨床治療效果，盡可能減少潛在的不良反應。