兒童特發(fā)性膜性腎病診療進(jìn)展

王楠楠綜述 陳朝英審校

首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（北京 100020）

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是成人特發(fā)性腎病綜合征最常見病理類型之一，兒童特發(fā)性腎病綜合征則以微小病變?yōu)橹鳎琈N 在兒童中的發(fā)病率較低。近年來隨著新型生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，對特發(fā)性MN 有進(jìn)一步的認(rèn)識。目前M 型磷脂酶A 2 受體（M-type phospholipase A2 receptor，PLA2R）抗體已在成人中作為診斷特發(fā)性MN的生物標(biāo)志物，還可用于監(jiān)測疾病活動、評價療效、評估預(yù)后轉(zhuǎn)歸。有關(guān)兒童MN 治療的研究較少，目前推薦的治療方案大多參考成人的治療模式。

由于腎活檢通常只針對激素抵抗型腎病綜合征和/或腎功能進(jìn)行性惡化的患兒，許多激素敏感型腎病綜合征患兒未行腎活檢，因此兒童的MN與微小病變的相對患病率尚無確切統(tǒng)計。兒童年齡不同，MN的患病率也不相同。一項來自巴基斯坦的對538例因特發(fā)性腎病綜合征接受腎活檢兒童的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年齡<13 歲兒童的MN 患病率為3%，13～18 歲青少年的MN 患病率為18.5%，兩者之間存在顯著差異[1]。在其他研究中也有相似發(fā)現(xiàn)，0～12 歲腎病綜合征兒童中MN 的患病率為1%～3%，而青少年MN 的患病率為9%～18%[2-4]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，兒童MN的發(fā)病率有增加趨勢[3]。

MN 可分為特發(fā)性MN 和繼發(fā)性MN，在成人中特發(fā)性MN占腎活檢MN患者的75%～80%[4]，兒童繼發(fā)性MN 的發(fā)病率高于成人[5]。MN 可繼發(fā)于自身免疫性疾病、藥物、感染、惡性腫瘤等[6]。兒童MN多為繼發(fā)性MN，最常繼發(fā)于乙肝病毒感染或系統(tǒng)性紅斑狼瘡[7]。

1 特發(fā)性MN的發(fā)病機(jī)制

特發(fā)性MN是一種自身免疫性疾病，由于循環(huán)中的抗體與腎小球足細(xì)胞靶抗原結(jié)合，導(dǎo)致原位免疫復(fù)合物在上皮細(xì)胞下沉積[8]，激活補(bǔ)體形成膜攻擊復(fù)合物，刺激足細(xì)胞釋放炎癥遞質(zhì)引起腎小球毛細(xì)血管壁功能損害，進(jìn)而形成蛋白尿等臨床表現(xiàn)[5]。近年來隨著PLA2R、1型血小板反應(yīng)蛋白7A域（thrombospondin type-1 domain-containing 7A，THSD7A）等幾種靶抗原的發(fā)現(xiàn)，對特發(fā)性MN 的發(fā)病機(jī)制有了進(jìn)一步的了解。

1.1 PLA2R相關(guān)性MN

2009 年發(fā)現(xiàn)PLA 2 R 是特發(fā)性MN 的主要靶抗原，70%的特發(fā)性MN 患者檢測出PLA 2 R 抗體，但在繼發(fā)性MN、其他腎小球疾病、自身免疫性疾病或正常人中PLA 2 R 抗體陰性[9]。PLA 2 R 是存在于腎小球足細(xì)胞上的一種跨膜糖蛋白，是甘露糖受體家族成員之一，循環(huán)中的PLA 2 R 抗體與足細(xì)胞上的M型PLA 2 R 抗原靶向結(jié)合，形成原位免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體進(jìn)而導(dǎo)致足細(xì)胞損傷[4]。一項mate分析發(fā)現(xiàn)，PLA2R抗體陽性診斷MN的特異度為99%，靈敏度為78%[10]，支持PLA 2 R 抗體作為確診成人特發(fā)性MN的生物標(biāo)志物，尤其對臨床條件較差或有危及生命的腎病綜合征并發(fā)癥的患者，腎活檢可以推遲甚至省略[5]。腎小球上皮下免疫沉積物中的PLA 2 R 抗原檢測比循環(huán)中PLA 2 R 抗體的檢測更為敏感，這可能與早期抗體被腎臟吸收、免疫緩解等因素有關(guān)[5]。研究表明，PLA2R抗體可作為成人特發(fā)性MN診斷、判斷疾病活動、評估預(yù)后轉(zhuǎn)歸、評價治療效果的生物標(biāo)志物。與PLA2R抗體滴度高的MN患者相比，抗體滴度低者更容易出現(xiàn)自發(fā)緩解；高PLA 2 R 抗體滴度患者對免疫抑制劑治療反應(yīng)更差、達(dá)到緩解所需要的時間更長，結(jié)束免疫治療時PLA 2 R 抗體仍陽性的患者復(fù)發(fā)率更高[11-12]。

研究報道，PLA2R相關(guān)性MN在青少年MN患者中的患病率與成人相似，而在幼兒中的患病率較低。有報道在11 例13～17 歲MN 患兒中有9 例（81.8%）與PLA 2 R 相關(guān)，而27 例1～12 歲MN 患兒中只有7例（25.9%）與PLA 2 R 相關(guān)[13]。一項前瞻性研究納入18 例青少年特發(fā)性MN 患者，其中83%的患者為PLA2R相關(guān)MN，且PLA2R 抗體水平與臨床疾病活動相關(guān)，PLA2R血清學(xué)緩解先于臨床緩解，提示同成人一樣，抗PLA 2 R 滴度可用于監(jiān)測兒童和青少年的疾病活動[14]。

1.2 THSD7A相關(guān)性MN

2014年在原發(fā)性MN患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)另一種足細(xì)胞抗原THSD7A的抗體，與PLA2R類似，THSD7A是足細(xì)胞上的一種跨膜糖蛋白，在大約3%～5%的成人原發(fā)性MN患者中可檢測到THSD7A的特異性IgG4抗體[15]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)THSD 7 A 也可在小鼠的足細(xì)胞表面表達(dá)，小鼠注射人抗THSD 7 A 抗體可誘導(dǎo)產(chǎn)生蛋白尿，并成功建立類似人MN 的小鼠模型[16]。THSD7A抗體可與足細(xì)胞上的THSD7A抗原特異性結(jié)合，形成原位免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體進(jìn)而破壞腎小球濾過屏障，出現(xiàn)MN；THSD 7 A 抗體也可直接引起足細(xì)胞損傷導(dǎo)致MN[16]。由于目前兒童研究較少，兒童中THSD7A相關(guān)MN的患病率尚不清楚。有報道在1 例4 歲兒童中檢測到抗THSD 7 A 抗體，并經(jīng)利妥昔單抗治療后下降[17]。

1.3 中性肽鏈內(nèi)切酶（neutral endopeptidase，NEP）與兒童MN

2002 年報道NEP 是誘導(dǎo)產(chǎn)前MN 的靶抗原[18]。NEP基因變異的母親，在前一胎流產(chǎn)時由于父親基因表達(dá)這種蛋白，導(dǎo)致母親體內(nèi)產(chǎn)生針對NEP 的抗體，再次妊娠時這些抗體通過胎盤傳遞給胎兒，與胎兒足細(xì)胞上的NEP 結(jié)合形成原位免疫復(fù)合物，進(jìn)而導(dǎo)致新生兒MN 發(fā)生。出生后，由于母體IgG 壽命短，大多數(shù)嬰兒的腎衰竭和腎病綜合征都可迅速改善[5]。

1.4 牛血清白蛋白抗體和兒童MN

牛血清白蛋白是一種食物來源的抗原，以部分消化或未消化的形式從未發(fā)育成熟的兒童腸道吸收。研究發(fā)現(xiàn)，在50例MN患者中有11例（5例<5歲的MN患兒中有4例、45例≥5歲的MN患者中有7例）檢測出高水平的抗牛血清白蛋白抗體；這11 例患者血液中的牛血清白蛋白水平均升高，但等電聚焦電泳僅顯示4例<5歲的MN患兒牛血清白蛋白攜帶陽離子，也僅在同時具有高水平陽離子牛血清白蛋白及其抗體的兒童上皮下免疫沉積物中檢測到牛血清白蛋白；這種牛血清白蛋白抗體屬于IgG1和IgG4亞型，與牛血清白蛋白特異性反應(yīng)，而與人血清白蛋白無反應(yīng)。陽離子牛血清白蛋白曾用于多種MN動物模型中，因為其攜帶的陽離子使其沉積在帶陰離子的腎小球基底膜上皮下，從而充當(dāng)種植抗原，抗牛血清白蛋白抗體隨后與抗原結(jié)合形成上皮下免疫復(fù)合物而致病[19]。對于檢測出陽離子牛血清白蛋白抗體的MN 患兒來說，通過避免牛乳制品攝入來治療，要優(yōu)于應(yīng)用免疫抑制治療[20]。

2 遺傳因素及環(huán)境因素

近年有研究表明，MN 的發(fā)病機(jī)制與遺傳及環(huán)境因素有關(guān)[21]。在一項針對3個不同白種人群體共556例特發(fā)性MN患者的單核苷酸多態(tài)性的全基因組關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)與特發(fā)性MN 相關(guān)的2 個風(fēng)險基因：染色體2q24上的編碼PLA2R的基因和染色體6p21上的HLA-DQA 1基因[22]。存在HLA-DQA 1風(fēng)險等位基因的人群患特發(fā)性MN 的風(fēng)險較正常人群增加3 倍，攜帶HLA-DQA1風(fēng)險等位基因者的患病風(fēng)險是PLA2R1風(fēng)險等位基因者的5 倍，同時攜帶這2 個風(fēng)險等位基因者的患病風(fēng)險增加78.5 倍。我國的幾項研究提出了新見解，發(fā)現(xiàn)HLA-DRB 1*1501、DRB 1*0301和DRB 3*0202是我國特發(fā)性MN 患者主要的風(fēng)險基因型，并顯示出與MN 發(fā)病率、高PLA 2 R 1 抗體水平和終末期腎病風(fēng)險相關(guān)[23-25]。除了遺傳因素在MN發(fā)病中的作用外，有研究表明長期暴露于高空氣污染的環(huán)境中，MN的發(fā)病風(fēng)險更高，并提出攜帶易感基因的個體（一次打擊）暴露于某些環(huán)境因素（二次打擊）可能會誘發(fā)MN[26]。

3 MN的病理學(xué)改變

MN典型的腎臟病理改變是腎小球基膜彌漫性增厚，上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積，基底膜“釘突”樣改變；免疫熒光可見免疫球蛋白和補(bǔ)體沿毛細(xì)血管壁沉積；電鏡下可見上皮下的電子致密物沉積[4]。特發(fā)性MN的免疫熒光以IgG和C3為主，主要的IgG亞型是IgG4。如果發(fā)現(xiàn)系膜區(qū)IgG沉積或IgG、IgA、IgM、C3和C 1 q 染色的“滿堂亮”熒光表現(xiàn)，則應(yīng)考慮繼發(fā)性因素，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

根據(jù)光鏡和電鏡特征，MN可分為4期[5]。Ⅰ期：光鏡示腎小球基底膜外觀基本正常，電鏡示電子致密物在上皮下沉積；Ⅱ期：光鏡下可見腎小球基膜增厚，電子致密物在上皮下沉積更加廣泛，基底膜上皮側(cè)“釘突”形成；Ⅲ期：基底膜上皮側(cè)“釘突”融合，包繞沉積物，使基底膜呈鏈條狀改變；Ⅳ期：基底膜呈嚴(yán)重不規(guī)則增厚，內(nèi)部呈蟲蝕狀改變，可殘存少量的沉積物。

4 MN的臨床表現(xiàn)及預(yù)后

MN 患者可出現(xiàn)不同程度的蛋白尿，最常表現(xiàn)為腎病綜合征，包括腎病水平的蛋白尿、低白蛋白血癥、高膽固醇血癥和水腫[4]。兒童和成人MN患者的臨床表現(xiàn)有所不同，40%～69%的兒童患者可出現(xiàn)血尿，更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，高血壓相對少見，很少出現(xiàn)腎靜脈血栓形成，進(jìn)展為腎衰竭的比例較低[5,20]。

在成人MN 患者中，約1/3 患者會自發(fā)緩解，并維持腎功能正常；1/3 患者表現(xiàn)為持續(xù)性不同程度的蛋白尿，腎小球濾過率正?；蜉p度異常；其余1/3患者進(jìn)展為慢性進(jìn)行性腎功能不全，最終導(dǎo)致終末期腎病[5]。與成人相比，兒童MN 患者的預(yù)后相對較好，文獻(xiàn)報道總緩解率約為70%～75%，然而，有研究顯示約20%的兒童患者在最終隨訪時出現(xiàn)腎功能下降[5,7]。

蛋白尿的嚴(yán)重程度可能是預(yù)測預(yù)后的因素之一，非腎病水平蛋白尿的患兒預(yù)后通常較好，而表現(xiàn)為腎病綜合征的患兒約25%可能在1～17 年內(nèi)發(fā)生腎衰竭[5]。此外高血壓和間質(zhì)纖維化可能是提示預(yù)后不良的因素之一[7]。早期診斷、個體化的治療對改善MN患兒的預(yù)后、降低ESRD的風(fēng)險至關(guān)重要。

5 特發(fā)性MN的治療

對于非腎病水平蛋白尿且病情進(jìn)展風(fēng)險較低的患者，推薦使用保守支持治療（如低鹽飲食、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑等），并密切監(jiān)測尿蛋白及生化指標(biāo)，因為這些患者可能會自發(fā)緩解，除非出現(xiàn)病情進(jìn)展，應(yīng)避免接受免疫抑制治療[20]。

由于缺乏大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對照研究，關(guān)于兒童特發(fā)性MN 治療的文獻(xiàn)一般為小規(guī)模非隨機(jī)對照的觀察性研究，兒童特發(fā)性MN 的治療大多是參考成人的治療指南建議。2020 年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO）腎小球腎炎指南[27]建議，MN的免疫抑制治療應(yīng)限制性地用于有進(jìn)展性腎損傷風(fēng)險的患者。但與成人特發(fā)性MN的治療不同的是，腎病綜合征患兒確診后通常先經(jīng)驗性治療，口服4～8周糖皮質(zhì)激素后評估治療反應(yīng)。激素治療后病情緩解的患兒，通常不做腎活檢，一般考慮為微小病變可能性大，這些患兒也可能是未確診的激素敏感的MN。目前尚不清楚MN患兒對單用激素治療的反應(yīng)程度。對成人特發(fā)性MN的研究表明，與保守治療相比，單用糖皮質(zhì)激素并沒有明顯益處[28]。研究報道，50%的特發(fā)性MN患兒對單用激素治療無反應(yīng)，其余病例有完全（10%）或部分（40%）反應(yīng)[29]。

KDIGO 指南推薦烷化劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素隔月交替治療6 個月作為MN 的初始治療，環(huán)磷酰胺優(yōu)于苯丁酸氮芥。多項隨機(jī)對照試驗證實，對于特發(fā)性MN患者，激素聯(lián)合烷化劑治療明顯優(yōu)于激素單藥治療，可達(dá)到更高的緩解率，并且在很大程度上降低了腎衰竭的風(fēng)險[27,29]。然而，烷化劑的不良反應(yīng)包括增加感染概率、出血性膀胱炎、骨髓抑制、惡性腫瘤、性腺抑制、脫發(fā)、中毒性肝炎等[11]。因此，2020年KDIGO指南建議，環(huán)磷酰胺的免疫抑制治療應(yīng)限于高風(fēng)險患者[27]。使用低累積劑量的環(huán)磷酰胺可減少其腫瘤風(fēng)險、性腺抑制等不良反應(yīng)。在一項小型非隨機(jī)對照研究中，使用較低劑量的環(huán)磷酰胺，2 mg/(kg·d)口服，共12周，累積劑量為168 mg/kg，聯(lián)合隔日激素口服治療兒童MN獲得成功[29]。

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素或他克莫司）被推薦用于中等進(jìn)展風(fēng)險的MN 患者的初始治療方案[27]。研究發(fā)現(xiàn)，6 個月療程的環(huán)孢素加小劑量糖皮質(zhì)激素可使75%的MN 患者達(dá)到完全或部分緩解，然而有約50%的患者在停藥1 年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[30]。對22 項隨機(jī)對照研究的meta分析顯示，在共計1 366例特發(fā)性MN 患者中，與環(huán)磷酰胺治療組相比，環(huán)孢素治療組總緩解率更高、不良反應(yīng)更少，但復(fù)發(fā)率更高[31]。一項納入70 例特發(fā)性MN 患者的隨機(jī)對照研究顯示，治療6 個月后，與環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療組相比，他克莫司聯(lián)合激素治療組的緩解率稍高，但差異不明顯（74%對60%）；但在治療24 個月隨訪時，他克莫司聯(lián)合激素治療組有40%的患者復(fù)發(fā)，而環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療組僅6.7%的患者復(fù)發(fā)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[32]。在另一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，接受他克莫司聯(lián)合激素治療的6 例特發(fā)性MN 患兒在治療6 個月時均獲得緩解，但50%的患兒在12 個月內(nèi)復(fù)發(fā)[14]。因此，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療特發(fā)性MN 有效，但停藥后復(fù)發(fā)率較高，許多患者將產(chǎn)生依賴性，需要長期使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，而這將顯著增加腎毒性的風(fēng)險[11]。

KDIGO 指南不推薦將嗎替麥考酚酯作為MN 患者的初始治療方案[27]。其他藥物如促腎上腺皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤等已被報道用于成人MN 的初始治療[5,33]，但這些研究均為小型、非隨機(jī)性研究，亦不推薦作為MN 的一線治療藥物。近年來更傾向使用B細(xì)胞靶向治療藥物，利妥昔單抗等新型制劑作為成人MN的初始治療。

隨著抗PLA 2 R 等自身抗體的發(fā)現(xiàn)，為特異性靶向B 細(xì)胞藥物抑制MN 相關(guān)抗體產(chǎn)生及免疫復(fù)合物在上皮下沉積的干預(yù)治療提供了明確的病理生理基礎(chǔ)以及監(jiān)測治療效果的手段[4]。目前已有多項關(guān)于利妥昔單抗治療成人特發(fā)性MN的隨機(jī)對照研究，支持利妥昔單抗作為成人MN的初始治療方案。最近進(jìn)行的一項多中心前瞻性隨機(jī)對照研究納入北美22 個中心的130 例成人特發(fā)性MN 患者，在治療12 個月時，利妥昔單抗組65 例患者中有39 例（60%）、環(huán)孢素組65例患者中有34 例（52%）達(dá)到完全或部分緩解；在治療24 個月時，利妥昔單抗組39 例（60%）患者仍持續(xù)緩解，環(huán)孢素組由于停藥后大量復(fù)發(fā)緩解率下降至20%，雖然利妥昔單抗在治療12個月時誘導(dǎo)緩解方面并不明顯優(yōu)于環(huán)孢素，但在治療24個月時保持長期緩解和降低復(fù)發(fā)率方面具有明顯優(yōu)勢，且利妥昔單抗組嚴(yán)重不良事件更少、相對安全[34]。兒科人群中尚無關(guān)于利妥昔單抗治療MN的隨機(jī)對照試驗，僅有病例報道描述利妥昔單抗治療兒童特發(fā)性MN有效。如有報道2例青少年MN伴腎病水平蛋白尿患者應(yīng)用激素治療未緩解，應(yīng)用利妥昔單抗治療后達(dá)到緩解，尿蛋白及血清白蛋白恢復(fù)正常[35]。盡管利妥昔單抗常被認(rèn)為是安全的，不良反應(yīng)通常僅限于輕微的輸注部位反應(yīng)，但在使用后仍有嚴(yán)重感染、低丙種球蛋白血癥、長期的粒細(xì)胞減少，甚至是死亡的病例報道[4]。因此，利妥昔單抗在兒科人群中的長期安全性尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。