兒童哮喘與成人慢性阻塞性肺疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

謝宜俐綜述 羅 健審校

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（重慶 400014）

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種以反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性疾病，是兒童時(shí)期最常見的慢性氣道疾病。近幾十年來我國兒童哮喘的患病率呈持續(xù)上升趨勢，為家庭、社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)[1]。慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限為特征的疾病[2]。既往普遍認(rèn)為，吸煙是COPD 最主要的危險(xiǎn)因素。但近年研究發(fā)現(xiàn)，COPD 患者中有超過25%從未有過吸煙史[3-5]。在COPD 兒童期起源的研究中發(fā)現(xiàn)，生命早期因素對成年后患COPD 有重要影響，兒童哮喘是其中不可忽視的危險(xiǎn)因素之一[6]。研究發(fā)現(xiàn)，兒童哮喘會(huì)影響肺功能的發(fā)育及轉(zhuǎn)歸，增加成人后患COPD 的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)就近年來兒童哮喘與COPD 的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期加深對兩種疾病間相關(guān)性的認(rèn)識(shí)，為兒童哮喘的治療、管理、預(yù)后提供新思路。

1 兒童哮喘與COPD相關(guān)性

由于隨訪時(shí)間長、隨訪難度大等原因，關(guān)于兒童哮喘與COPD 相關(guān)的前瞻性研究數(shù)量尚不足。但現(xiàn)有臨床研究已發(fā)現(xiàn)，兒童哮喘是成人后患COPD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)在墨爾本實(shí)施的研究中，以隨機(jī)抽樣方法納入484 名兒童，分為5 組，輕度喘息性支氣管炎組、喘息性支氣管炎組、哮喘組、嚴(yán)重哮喘組以及對照組；嚴(yán)重哮喘組從10 歲起，其余各組從7 歲起，每隔7 年進(jìn)行問卷調(diào)查以及肺功能測定，直至研究對象50 歲時(shí)結(jié)束；結(jié)束時(shí)將研究對象分為無哮喘組、哮喘緩解組、哮喘組及COPD 組（使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV 1/FVC<0.7）；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兒童哮喘可導(dǎo)致肺功能損傷，增加成人COPD 患病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是嚴(yán)重哮喘組發(fā)展為COPD 的風(fēng)險(xiǎn)較正常兒童高32 倍[7]。氣流受限的可逆性是哮喘與COPD 的重要區(qū)別之一，哮喘最終是否引起持續(xù)、不可逆的氣流受限主要取決于哮喘的嚴(yán)重度、持續(xù)時(shí)間。對于部分控制欠佳的中重度哮喘患者來說，其氣流受限的可逆性可能會(huì)隨著時(shí)間逐漸演變?yōu)椴豢赡婊虿糠挚赡?，最終發(fā)展為COPD[8]。但在該研究中，對于哮喘嚴(yán)重程度并未進(jìn)行系統(tǒng)分類，因此難以明確哮喘嚴(yán)重程度與患COPD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性，尚需進(jìn)一步研究。

另一項(xiàng)由亞伯丁大學(xué)實(shí)施的為期50 年的前瞻性隊(duì)列研究中，從1964 年起納入330 例10～15 歲的兒童，并在1989、1995、2001、2014年進(jìn)行隨訪及肺功能測量，得出與墨爾本研究相似的結(jié)論，兒童哮喘主要通過降低FEV 1 增加COPD 的患病風(fēng)險(xiǎn)，哮喘患兒成年后FEV1的下降速率與健康兒童相比并無差異；另外，兒童喘息性支氣管炎也與增加COPD患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[9]。這與墨爾本研究結(jié)論截然不同。造成這種差異的原因可能與亞伯丁大學(xué)研究的對照組樣本量相對更大、研究對象最終隨訪年齡更大相關(guān)。但文章并未對喘息性支氣管炎增加COPD患病風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制進(jìn)行闡述。

近年對成人COPD 的研究中發(fā)現(xiàn)，兒童哮喘是COPD 主要的生命早期危險(xiǎn)因素之一。通過多因素回歸分析的OR 值比較發(fā)現(xiàn)，兒童哮喘是COPD 相關(guān)性最強(qiáng)的危險(xiǎn)因素，診斷兒童哮喘的人群患COPD的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)與20 年的年齡增長或60 年煙齡史的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)相當(dāng)[10]。2015 年日本的一項(xiàng)病例對照研究通過回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在COPD 患者中兒童哮喘的患病率更高[11]。另一項(xiàng)回顧性研究納入10 199 名45～80歲之間、有吸煙史的非西班牙裔白人或非裔美國人，將“有兒童哮喘病史”定義為自報(bào)曾由專業(yè)醫(yī)師診斷、在16歲前或兒童時(shí)期起病的哮喘，并將研究對象分為有兒童哮喘病史組和對照組；與對照組相比，有兒童哮喘病史的人群肺功能指標(biāo)中的FEV 1、FVC、FEV 1/FVC 明顯降低，同時(shí)COPD 的患病率更高[12]。

以上研究支持兒童哮喘是COPD的生命早期危險(xiǎn)因素，遺憾的是，研究未能隨訪哮喘患兒長期的治療資料，無法進(jìn)一步探究不同治療方案、哮喘控制程度對降低COPD風(fēng)險(xiǎn)的影響。

日本廣島一項(xiàng)隊(duì)列研究通過對9 896名參與者進(jìn)行問卷調(diào)查及肺功能測量，發(fā)現(xiàn)即使在成年后哮喘臨床緩解，兒童哮喘仍會(huì)增加中年時(shí)期發(fā)生氣流阻塞的風(fēng)險(xiǎn)。但由于該研究沒有進(jìn)行支氣管擴(kuò)張劑后的肺功能測定，無法判斷此種氣流受限的可逆性，因此也無法進(jìn)一步評估處于臨床緩解期的哮喘患兒成年后COPD的患病風(fēng)險(xiǎn)[13]。

2 肺功能變化

肺功能是評估哮喘患兒成年后COPD患病風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。對于無肺部疾病的健康人，F(xiàn)EV 1 在出生后隨年齡逐漸上升，在18～30 歲間達(dá)到峰值，并維持一段時(shí)間的平臺(tái)期后隨著年齡逐漸下降[14]。既往研究認(rèn)為，COPD主要與成年后FEV1加速下降有關(guān)，但近年的研究發(fā)現(xiàn)，即使FEV 1 的下降率正常，成年早期低FEV1水平也會(huì)增加COPD的患病風(fēng)險(xiǎn)[15]。成年早期低FEV1主要與兒童時(shí)期影響因素相關(guān)，隨年齡增長持續(xù)以低值發(fā)展，從而增加成年后不可逆氣道阻塞甚至COPD的風(fēng)險(xiǎn)[7,16]。隨訪哮喘患兒的肺功能發(fā)現(xiàn)，兒童哮喘可影響肺功能發(fā)育，導(dǎo)致成年早期FEV1降低，增加成年后患COPD的風(fēng)險(xiǎn)[9,17]。

塔斯馬尼亞縱向研究中草擬合出6種FEV1變化曲線，并發(fā)現(xiàn)其中3 種曲線會(huì)增加患COPD 的風(fēng)險(xiǎn)，分別是FEV 1 早期持續(xù)低于平均值、后期加速下降，F(xiàn)EV 1 持續(xù)低值，F(xiàn)EV 1 持續(xù)低于均值。在這3 種曲線中，持續(xù)低值的FEV 1 曲線主要與兒童哮喘有關(guān)，尤其是有反復(fù)哮喘發(fā)作或父母有哮喘病史的哮喘患兒[18]。兒童哮喘可致FEV1從兒童時(shí)期起持續(xù)低于正常值，隨著年齡增長，成年早期的FEV 1 峰值未能達(dá)到正常水平，這種肺功能缺陷可持續(xù)至成年時(shí)期，增加患COPD的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

研究顯示，受哮喘持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度影響，不同類型的兒童哮喘對肺功能的影響不同。在但尼丁研究中，持續(xù)哮喘患兒兒童時(shí)期可出現(xiàn)肺功能損傷，肺功能指標(biāo)中的FEV1/FVC持續(xù)以低值發(fā)展至成人時(shí)期，導(dǎo)致成年早期肺功能缺陷[20]。增加COPD 的患病風(fēng)險(xiǎn)[16]。CAMP隊(duì)列研究追蹤684名5～12歲的輕-中度、持續(xù)哮喘患兒的肺功能變化至30歲左右，發(fā)現(xiàn)兒童持續(xù)哮喘及其導(dǎo)致的FEV1降低會(huì)增加成年后不可逆氣道阻塞甚至COPD的風(fēng)險(xiǎn)[14]。同樣在關(guān)于兒童期不同喘息類型與青春期肺功能變化的研究發(fā)現(xiàn)，兒童時(shí)期持續(xù)喘息發(fā)作會(huì)導(dǎo)致青春后期肺功能FEV1下降，但早期一過性喘息并未對青春后期肺功能產(chǎn)生不良影響[21]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)在FEV1持續(xù)低值的兒童中，持續(xù)喘息發(fā)作與一過性喘息的患兒比例相當(dāng)，F(xiàn)EV 1持續(xù)低值不僅與哮喘持續(xù)時(shí)間有關(guān)，同時(shí)也與哮喘的嚴(yán)重程度有關(guān)[19]?，F(xiàn)有研究大多認(rèn)為重度、持續(xù)哮喘導(dǎo)致的肺功能損傷可增加COPD的患病風(fēng)險(xiǎn)，但對輕-中度、間歇狀態(tài)哮喘的COPD患病風(fēng)險(xiǎn)并未進(jìn)行系統(tǒng)研究，未來需在對哮喘嚴(yán)重程度明確分類的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討不同程度的兒童哮喘與COPD患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

兒童哮喘若合并有濕疹、變應(yīng)性鼻炎等其他過敏性疾病則患COPD 的風(fēng)險(xiǎn)更大。一方面，兒童哮喘合并其他過敏性共患病可增加FEV1持續(xù)低值至中年時(shí)期的風(fēng)險(xiǎn)[18]。另一方面，兒童哮喘合并其他過敏性疾病會(huì)增加哮喘持續(xù)至成人時(shí)期的風(fēng)險(xiǎn)。成人哮喘可作為中介變量，進(jìn)一步加重肺功能損傷[22]。兒童哮喘主要通過降低FEV 1 增加患COPD 的風(fēng)險(xiǎn)，成年哮喘主要通過增加FEV1下降速率增加患COPD 風(fēng)險(xiǎn)[9]。若哮喘從兒童時(shí)期持續(xù)至成人，肺功能曲線可表現(xiàn)為早期低于均值，成年后加速下降，此種肺功能曲線發(fā)生COPD的風(fēng)險(xiǎn)最高[18]。

3 兒童哮喘與COPD的基因相關(guān)性

著名的“荷蘭假說”曾提出，哮喘與COPD 是具有共同基因及環(huán)境危險(xiǎn)因素的同一種疾病體的不同表現(xiàn)形式[23-24]。目前，同時(shí)針對哮喘與COPD的全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)量有限，通過此種基因研究方法暫未發(fā)現(xiàn)哮喘與COPD的共同基因，但是通過候選基因分析已發(fā)現(xiàn)部分關(guān)于哮喘與COPD的共同候選基因，包括ADAM 33、GSTM 1、GSTP 1、IL 13、TGFb、TNF等[23]。同時(shí)，隨著基因研究技術(shù)的發(fā)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)哮喘與COPD 在基因方面的某些聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)MMP 12基因中的小等位基因rs 2276109 既與哮喘患兒的肺功能有關(guān)，又與吸煙者的COPD 風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[24]。在2 個(gè)出生隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)與COPD相關(guān)的基因可能影響早期肺發(fā)育，降低兒童時(shí)期肺功能，間接導(dǎo)致早期一過性喘息的出現(xiàn)[25]。有研究從表觀遺傳學(xué)和遺傳學(xué)角度提出TGFB 通路在哮喘、肺功能變化及COPD 演變過程中的潛在作用，這一通路可能揭示了從宮內(nèi)時(shí)期至老年時(shí)期包含兒童哮喘至COPD 的新的肺部疾病的演變軌跡[26]。在探尋哮喘與COPD基因相關(guān)性的過程中還發(fā)現(xiàn)，部分基因與肺功能生長有關(guān)，影響宮內(nèi)肺發(fā)育及兒童時(shí)期肺功能生長的基因與環(huán)境有害因素相互作用共同導(dǎo)致兒童哮喘的發(fā)生甚至發(fā)展為COPD[23]，這也為尋找哮喘與COPD 共同基因提供了新方向。目前關(guān)于兒童哮喘與COPD 共同基因的相關(guān)性研究數(shù)量有限，仍需進(jìn)行更多的研究，以期加深對兒童哮喘與COPD演變過程的認(rèn)識(shí)，甚至為未來的基因治療奠定基礎(chǔ)。

4 兒童哮喘管理與COPD的相關(guān)性

與間歇狀態(tài)哮喘患兒相比，持續(xù)哮喘患兒的COPD患病風(fēng)險(xiǎn)更高，明確哮喘持續(xù)的因素有利于早期識(shí)別這類高危人群[27]。研究發(fā)現(xiàn)，變應(yīng)原致敏、鼻炎、濕疹等過敏性疾病史、早期下呼吸道疾病史，肥胖、女性、父母低教育水平等都是兒童發(fā)生持續(xù)性哮喘的危險(xiǎn)因素[27-28]。對這類人群更應(yīng)予以重視。

對于哮喘患兒，應(yīng)定期行肺功能檢查，監(jiān)測肺功能曲線變化[29]。FEV 1、FEV 1/FVC 是評估哮喘嚴(yán)重程度及控制水平的重要指標(biāo)[1]。2020年全球哮喘防治創(chuàng)議（Global Initiative for Asthma，GINA）提出對于5歲以上哮喘兒童應(yīng)在診斷時(shí)或哮喘治療前行肺功能檢查，控制治療后3～6 個(gè)月再次評估肺功能，之后每隔1～2 年規(guī)律隨訪肺功能指標(biāo)，同時(shí)，根據(jù)哮喘的嚴(yán)重程度及患兒臨床表現(xiàn)可適當(dāng)增加肺功能監(jiān)測的次數(shù)[30]。建立長期的肺功能管理，有利于哮喘患兒的預(yù)后評估，同時(shí)有利于早期調(diào)整治療方案，改善哮喘患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后。

針對哮喘的治療措施是降低未來COPD風(fēng)險(xiǎn)中首要把握的。臨床控制好轉(zhuǎn)的哮喘患兒中年時(shí)期發(fā)生氣道阻塞的風(fēng)險(xiǎn)低于哮喘從兒童時(shí)期持續(xù)至成年的患者[13]。重度持續(xù)的哮喘是COPD最重要的危險(xiǎn)因素之一，針對哮喘的有效治療，減少哮喘的發(fā)作，有助于降低肺功能損害的風(fēng)險(xiǎn)[19]，從而降低COPD的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，對于哮喘患兒應(yīng)注意減少煙霧暴露，注重健康的生活方式，避免吸煙[27]。

綜上所述，兒童哮喘是COPD 的危險(xiǎn)因素，肺功能變化是預(yù)測哮喘患兒COPD患病風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。對于哮喘患兒，在制定相應(yīng)治療方案的同時(shí)，應(yīng)注意肺功能的長期監(jiān)測管理及對健康生活方式的宣傳教育。