基于數(shù)據(jù)挖掘張玉珍教授治療崩漏出血期用藥規(guī)律

曾翠玲，趙 穎

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405）

崩漏是婦科常見病，也是疑難急重病證，“崩”為崩中，指經(jīng)血非時(shí)暴下不止；“漏”為漏下，指經(jīng)血淋漓不盡，二者病因病機(jī)基本相同，常互相轉(zhuǎn)換，故合稱為崩漏，是女性月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量發(fā)生嚴(yán)重異常的病證［1］。西醫(yī)學(xué)中無排卵性功能性異常子宮出血屬于此范疇，為下丘腦‐垂體‐卵巢功能軸的失調(diào)，常采用激素、手術(shù)治療［2，3］。中醫(yī)歷代醫(yī)家總結(jié)的治崩三法“塞流、澄源、復(fù)舊”在臨床應(yīng)用廣泛，不同醫(yī)家對(duì)此有不同的闡述，治療上有不同的側(cè)重點(diǎn)。國醫(yī)大師許潤三教授認(rèn)為崩漏治療應(yīng)以止血為要，兼以調(diào)補(bǔ)肝腎［4］；新安派孫一奎則主張以補(bǔ)益脾胃、固本培元為主［5］；而嶺南羅氏婦科治療上則以固氣止血為主，兼顧血瘀或血熱［6］。張玉珍教授是全國著名中醫(yī)學(xué)家羅元愷教授的學(xué)術(shù)繼承人，第五批全國名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，臨床診治上尤其注重發(fā)揮中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢(shì)。張玉珍教授治療崩漏遵守“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的原則，靈活運(yùn)用治崩三法治療，其中出血期治療以塞流、澄源為主，止血后以復(fù)舊為主、結(jié)合澄源。本研究通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）分析張玉珍教授治療崩漏出血期的520 首處方，挖掘其用藥規(guī)律，以更好傳承其學(xué)術(shù)思想。

1 資料與方法

1.1 處方來源

收集2016 年1 月～2020 年4 月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院張玉珍教授門診治療崩漏患者的520 首處方。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：參考《中醫(yī)婦科學(xué)》［1］中崩漏的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡13～55 歲女性；（2）月經(jīng)周期紊亂，行經(jīng)時(shí)間超過半月以上，甚或數(shù)月斷續(xù)不休，亦有停經(jīng)數(shù)月又經(jīng)血突然暴下不止或淋漓不盡；（3）婦科檢查出血來自宮腔，且生殖器官無器質(zhì)性病變。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡<13 歲或>55 歲；（2）妊娠期的出血如先兆流產(chǎn)、異位妊娠；（3）婦科相關(guān)檢查提示有生殖器官器質(zhì)性病變者；（4）有精神疾病者。

1.3 數(shù)據(jù)錄入

通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)臨床采集系統(tǒng)錄入所收集的處方，建立張玉珍教授的方劑數(shù)據(jù)庫。為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，錄入后由雙人審核。

1.4 數(shù)據(jù)分析

在系統(tǒng)中“中醫(yī)疾病”項(xiàng)輸入“崩漏”，提取出張玉珍教授治療崩漏的全部處方進(jìn)行分析。

1.4.1 在統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)進(jìn)行方劑統(tǒng)計(jì) 分別統(tǒng)計(jì)藥物頻次統(tǒng)計(jì)、四氣五味統(tǒng)計(jì)、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，將結(jié)果導(dǎo)出。

1.4.2 在數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)進(jìn)行方劑分析 分別分析組方規(guī)律分析、新方分析。組方規(guī)律分析：設(shè)置支持度個(gè)數(shù)（藥物組合在所有處方中出現(xiàn)的頻次）為312（支持度為60%），“置信度”為0.95，點(diǎn)擊“用藥模式”分析藥物組合模式并按出現(xiàn)的頻次進(jìn)行排序，采用“規(guī)則分析”模塊分析所得組合的規(guī)則，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示。新方分析：根據(jù)數(shù)據(jù)設(shè)置“相關(guān)度”為9，“懲罰度”為2，基于改進(jìn)的互信息法和熵聚類進(jìn)行聚類分析，提取藥物核心組合，發(fā)現(xiàn)新方劑，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用頻次統(tǒng)計(jì)

對(duì)研究收集的520 首處方進(jìn)行“頻次分析”，涉及中藥共127 味，使用頻次共計(jì)6 255 次。按照頻次從大到小進(jìn)行排序，使用頻次及頻率（n/6 255×100%）排在前30 位的單味中藥如表1。

表1 藥物使用頻次前30 位單味中藥分布情況［n(%)］Tab 1 The distribution of top 30 single Chinese medicines in frequency of drug use［n(%)]

2.2 藥物四氣五味統(tǒng)計(jì)

統(tǒng)計(jì)520 首處方中藥物的“四氣”屬性，其中以溫性藥（41.62%）所占比例最高，其次為寒性藥（33.60%）、平性藥（24.11%）、熱性藥（0.38%）、涼性藥（0.29%）。統(tǒng)計(jì)藥物的“五味”屬性，其中甘味藥（35.87%）所占比例最高，其次為苦味藥（29.38%）、酸味藥（12.64%）、辛味藥（9.41%）、澀味藥（6.73%）、咸味藥（5.98%）。

2.3 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

統(tǒng)計(jì)520 首處方中藥物的歸經(jīng)情況，其中以肝、腎、肺、脾為主，見圖1。

圖1 藥物歸經(jīng)使用頻次情況Fig 1 The frequency of meridian tropism of Chinese medicines

2.4 藥物組方規(guī)律分析

對(duì)520 首處方進(jìn)行組方規(guī)律分析，采用“組方規(guī)律”功能，設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為312（支持度60%），置信度為0.95，得出用藥模式結(jié)果如表2，共有7 味核心中藥，35 組數(shù)據(jù)。藥物組合規(guī)則分析置信度前30位結(jié)果如表3，用網(wǎng)絡(luò)圖展示為圖2。

表2 藥物模式頻次統(tǒng)計(jì)Tab 2 The frequency of mode of Chinese medicines

表3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計(jì)Tab 3 Association rule of Chinese medicines

圖2 藥物組合的網(wǎng)絡(luò)展示Fig 2 Network diagram of drug combination

2.5 新方分析

基于改進(jìn)的互信息法和熵聚類進(jìn)行聚類分析，設(shè)置相關(guān)度為9，懲罰度為2，得到藥物關(guān)聯(lián)分析關(guān)聯(lián)系數(shù)前30 位結(jié)果見表4；基于熵層次聚類提取組合得到藥物核心組合6 組，見表5，網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖3；在提取的核心組合藥物基礎(chǔ)上進(jìn)一步聚類分析得到新方組合3 組，見表6，網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖4。

圖3 核心組合網(wǎng)絡(luò)展示Fig 3 Network diagram of core drug combination

圖4 新方組合網(wǎng)絡(luò)展示Fig 4 Network diagram of new formula combination

表4 藥物關(guān)聯(lián)系數(shù)Tab 4 Drug correlation coefficient

表5 基于熵層次聚類用藥核心組合Tab 5 Core drug combination based on entropy hierarchical clustering

表6 基于熵層次聚類新方組合Tab 6 New formula combination based on entropy hierarchical clustering

3 討論

崩漏臨床上表現(xiàn)為經(jīng)血非時(shí)暴下不止或淋漓不盡，其病機(jī)為沖任不固，經(jīng)血失于制約，常因虛、熱、瘀導(dǎo)致［7］。張玉珍教授認(rèn)為崩漏發(fā)病源于腎‐天癸‐沖任‐胞宮生殖軸的嚴(yán)重失調(diào)，根據(jù)“腎氣盛，天癸至，太沖脈盛，月事以時(shí)下”理論，本病致病之本為腎氣虛損，致使沖任不固，經(jīng)血失約，表現(xiàn)為氣血同病、多臟受累，臨床上常見的病因有腎虛、脾虛、血瘀、血熱［8］。本著“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的原則，張玉珍教授在崩漏出血期治療以止血為重，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)補(bǔ)腎益氣、健脾、化瘀，兼以清熱。本研究中用藥頻次分析顯示，張玉珍教授治療本病常用中藥可歸為以下幾類藥物：（1）化瘀止血類：五靈脂、蒲黃、三七、茜草；（2）健脾益氣類：黨參、黃芪、白術(shù)、炙甘草、太子參；（3）補(bǔ)腎、益陰類：山茱萸、麥冬、五味子、龜甲、續(xù)斷、補(bǔ)骨脂；（4）活血、補(bǔ)血類：益母草、白芍、阿膠、卷柏、崗稔；（5）涼血止血類：貫眾、地稔、地榆、馬齒莧，其中貫眾、地稔、馬齒莧兼有清熱功效；（6）溫經(jīng)止血類：艾葉、炮姜；（7）收斂止血類：海螵蛸、仙鶴草、荊芥炭。

藥物屬性中四氣屬性最多的為溫性藥，其次為寒性藥、平性藥，說明張玉珍教授在用藥上寒溫并行，整體用藥趨于平和。而五味屬性最多的為甘味藥，其次為苦味藥、酸味藥，甘味藥具補(bǔ)益、和中、調(diào)和作用，苦味藥具通泄作用，酸味藥具收斂固澀作用，結(jié)合本病的病因、病機(jī)可見，張教授治療上以補(bǔ)益為主，同時(shí)兼以化瘀、清熱等通泄作用，臨證辨證輔以收斂止血藥物。藥物歸經(jīng)以肝腎肺脾為主，本病為氣血同病，累及多臟。“經(jīng)水出諸腎”，腎藏精，為先天之本，而脾為后天之本，先天、后天相互資生，腎、脾化生的先天之精、后天之精為氣血的化生之源；又脾統(tǒng)血、主運(yùn)化，肝藏血、主疏泄，在氣血的運(yùn)行上也也有重要作用。“氣為血之帥”，表明氣能生血、行血、攝血，氣的生成、運(yùn)行與肝、腎、脾、肺密切相關(guān)。

張玉珍教授治療崩漏出血期高頻藥物組合前5位依次為：蒲黃、五靈脂，五靈脂、黨參，蒲黃、黨參，蒲黃、五靈脂、黨參，麥冬、山茱萸。蒲黃、五靈脂為失笑散組成藥物，實(shí)驗(yàn)研究［9］表明，蒲黃與五靈脂配伍可有效增加抗血小板聚集作用，并延長(zhǎng)凝血酶原活性時(shí)間，兩者均為化瘀止血藥，活血化瘀之力緩而不峻，使瘀去不傷正，血止而不留瘀?！秱浼鼻Ы鹨健诽岬剑骸梆鲅紦?jù)血室，而致血不歸經(jīng)”，離經(jīng)之血即是瘀血，崩漏者沖任胞宮瘀血阻滯，使沖任失約，離經(jīng)之血亦可成瘀，治療時(shí)通因通用，使瘀去而血止［10］。海派陳氏婦科亦提出“瘀血不去，崩漏不止”思想，認(rèn)為祛瘀應(yīng)貫穿始終［11］。張玉珍教授認(rèn)為血瘀是導(dǎo)致本病的重要因素，治療上常用活血化瘀類藥物，除失效散外，還有三七、益母草等。崩漏的治療以止血為標(biāo)，同時(shí)應(yīng)求因治本、正本清源?！爸寡凡豢瑟?dú)用，須于補(bǔ)氣之中行止崩之法”，故張教授治療時(shí)常加以補(bǔ)氣健脾類藥物黨參調(diào)節(jié)氣血的平和。而麥冬滋陰，山茱萸補(bǔ)益肝腎，塞流與澄源相結(jié)合，時(shí)時(shí)顧護(hù)真陰。臨床觀察中也發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾益氣是治療崩漏的重要方法，柴華等［12］通過對(duì)青春期崩漏女性的臨床觀察發(fā)現(xiàn)滋腎益陰固沖湯可以有效縮短出血時(shí)間，此方通過補(bǔ)腎健脾益氣、固沖止血達(dá)到治療目的；加予疏肝補(bǔ)腎健脾益氣治療的崩漏患者治療前后中醫(yī)證候改善，臨床療效明顯［13，14］。

從藥物組方規(guī)律分析及網(wǎng)絡(luò)展示可以看到，共有7 味核心藥物，分別是黨參、蒲黃、五靈脂、山茱萸、麥冬、五味子、益母草，可知主方正是張玉珍教授常用的止血方［15］，其中止血1 方（黨參、麥冬、五味子、山茱萸、龜甲、三七、五靈脂、蒲黃、益母草、貫眾、白芍、阿膠），此方常用于素體陰虛，失血傷陰耗氣者，其中。止血2 方（黨參、白術(shù)、黃芪、炙甘草、五靈脂、蒲黃、淡附片、三七、艾葉、炮姜、續(xù)斷、崗稔、地稔），此方適用于素體脾虛，又失血耗氣，氣血愈虧者。從藥物使用頻次上也可看到此兩類方在臨床應(yīng)用頗多。

在張玉珍教授用藥基礎(chǔ)上基于熵層次聚類分析得到6 組藥物核心組合及3 首新方組合，均以化瘀止血、活血、益氣、清熱藥物為主，與張教授治療本病的思路一致。綜上，張玉珍教授治療崩漏出血期用藥以補(bǔ)腎益氣、化瘀止血為主，臨床上常用經(jīng)驗(yàn)方止血方隨證加減，止血為主，通補(bǔ)兼施，使瘀去而血止，益氣攝血，氣血平和。