3 種中藥注射液治療膝骨關(guān)節(jié)炎療效的網(wǎng)狀Meta 分析

曾 凡，王 康，陳柏屹，譚旭儀，盧 敏

（1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2. 湖南省中醫(yī)藥研究院，湖南 長沙 410006；3. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007）

臨床退化性關(guān)節(jié)疾病以膝骨關(guān)節(jié)炎（knee os‐teoarthritis，KOA）最為常見，以膝關(guān)節(jié)疼痛為主要癥狀，嚴(yán)重限制了患者正常生活活動(dòng)的能力［1，2］，其發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，在55～65 歲之間發(fā)病率達(dá)到最高［3］。目前KOA 的治療主要是通過緩解相關(guān)癥狀，減緩膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變，保持關(guān)節(jié)功能，最終達(dá)到提高生活質(zhì)量的目的［4，5］。根據(jù)國、內(nèi)外指南，非手術(shù)治療方面非甾體抗炎藥是目前用于治療KOA 最常用的藥物之一，副作用以胃腸道反應(yīng)最為明顯，對(duì)于無法耐受此類副作用、具有相關(guān)禁忌證以及服用此類藥物無法達(dá)到滿意療效的患者，關(guān)節(jié)腔注射藥物成為其代替療法。

中醫(yī)在本病的治療上積累了豐富的獨(dú)特經(jīng)驗(yàn)，無論是中藥內(nèi)服、外敷還是針灸，均因?yàn)榘踩愿?、效果顯著被越來越多的患者所選擇［6］。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，涌現(xiàn)出一批使用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)提取中藥材中有效成分精制而成的中藥注射液，因其生物利用度高、療效可靠在臨床上被廣泛使用［7］。經(jīng)查閱相關(guān)臨床試驗(yàn)，中藥注射劑無論是單獨(dú)使用還是聯(lián)合西藥使用，在治療KOA 方面均獲得了可靠療效［8‐10］。目前，已有相關(guān)研究對(duì)單種中藥注射液治療KOA 的療效進(jìn)行了綜合評(píng)價(jià)，但尚無多種中藥注射液之間療效的直接比較，因此，本研究將通過使用在傳統(tǒng)Meta 分析基礎(chǔ)上發(fā)展而來的網(wǎng)狀Meta 分析方法［11］，將臨床上常用于治療KOA 的3種中藥注射液（正清風(fēng)痛寧注射液、參麥注射液、鹿瓜多肽注射液）的有效性進(jìn)行綜合比較，以期為臨床合理選用中藥注射液治療KOA 提供依據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 已公開數(shù)據(jù)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 根據(jù)相關(guān)指南或臨床檢查資料確診的KOA 患者。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組：采用以下3 種中藥注射液任意一種：正清風(fēng)痛寧注射液、參麥注射液以及鹿瓜多肽注射液，關(guān)節(jié)腔或穴位注射；對(duì)照組：僅3種中藥注射劑中任意一種或玻璃酸鈉注射劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 總有效率（需文獻(xiàn)中提及確切的參照評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）不涉及本次研究所需結(jié)局指標(biāo)的RCT；（2）包含未參照臨床指南或臨床檢查資料確診患者的RCT；（3）會(huì)議論文等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

從數(shù)據(jù)庫知網(wǎng)、維普、萬方、CBM 和PubMed 中檢索從建庫至2020 年2 月發(fā)表的以正清風(fēng)痛寧注射液、參麥注射液、鹿瓜多肽注射液中任意一種治療KOA 的臨床RCT 文獻(xiàn)。中文檢索詞包含：“膝骨關(guān)節(jié)炎”“參麥注射液””正清風(fēng)痛寧“”鹿瓜多肽““隨機(jī)”等；英文檢索詞包括：Osteoarthritis，Knee、shenmaiinjection、 ZhengqingFengtongning、RCT 等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2 位研究人員結(jié)合納入與排除條件對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行查閱，遴選合格文獻(xiàn)，進(jìn)而摘錄有效信息，如存意見分歧，則請(qǐng)第三名研究員協(xié)商。

1.4 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

對(duì)納入RCT 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)參照Cochrane 手冊(cè)中的相關(guān)條目進(jìn)行評(píng)估，通過Revman5.3 軟件的Co‐chrane 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，直觀展示偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果［12］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

通過RevMan5.3 軟件行傳統(tǒng)Meta 分析，R3.53軟件行網(wǎng)狀Meta 分析，因本次研究結(jié)局指標(biāo)為有效率，屬二分類變量，故以二分類變量相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及評(píng)價(jià)異質(zhì)性大?。?3］。因本次網(wǎng)狀Meta分析基于中藥注射液與玻璃酸鈉注射液之間的間接比較，故可直接選用一致性模型進(jìn)行分析。使用程序包如Gemtc 包等，設(shè)置相關(guān)參數(shù)后獲取最終結(jié)果，潛在規(guī)?？s減因子值（PSRF）評(píng)價(jià)模型收斂程度［14］。通過柱狀圖直觀顯示各治療措施的療效排序可能結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過檢索5 大常用數(shù)據(jù)庫，初檢獲得364 篇文獻(xiàn)，使用NoteExpress3.2.0 軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)205 篇后，按照納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，2 名研究員互相核對(duì)后，最終納入9 篇RCT 文獻(xiàn)［15‐23］，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Literature screening flow chart

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入9 篇文獻(xiàn)共計(jì)720 例患者，納入患者均根據(jù)相關(guān)指南或臨床檢查明確診斷，其中使用參麥注射液治療患者200 例，正清風(fēng)痛寧注射液治療患者70 例子，鹿瓜多肽注射液治療患者91 例，具體文獻(xiàn)基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息Tab 1 Basic information of included literature

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

所納入的9 篇RCT 文獻(xiàn)中，2 個(gè)RCT［15，21］選用隨機(jī)數(shù)字表法，1 個(gè)［22］采用隨機(jī)抽簽法，1 個(gè)［17］采用就診順序進(jìn)行分組；關(guān)于是否使用盲法、分配隱藏等所有文獻(xiàn)均未明確提及，納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 2 Bias risk diagram

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 有效率直接比較結(jié)果 5 個(gè)RCT［16‐20］包含參麥注射液與玻璃酸鈉注射液治療KOA 的療效比較，異質(zhì)性較?。↖2=14%），因而使用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：兩組治療措施間有效率的差異不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.27，95%CI（0.69，2.33），P=0.44］，說明兩者療效相當(dāng)；2 個(gè)RCT［22，23］包含正清風(fēng)痛寧注射液對(duì)比玻璃酸鈉注射液的有效率，無異質(zhì)性（I2=2%），固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示兩組治療措施間有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.29，95%CI（0.48，3.50），P=0.61］，表示兩者療效相當(dāng)；2 個(gè)RCT［15，21］包含鹿瓜多肽注射液對(duì)比玻璃酸鈉注射液的有效率，異質(zhì)性高（I2=92%），隨機(jī)效應(yīng)模型顯示兩組治療措施間有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.66，95%CI（0.03，16.35），P=0.80］，說明兩者療效相當(dāng)。見圖3。

圖3 有效率直接比較結(jié)果Fig 3 Direct comparison results of the effective rate

2.5 網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果

2.5.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 9 個(gè)RCT 共形成3 種直接比較，其有效率的比較結(jié)果將由網(wǎng)狀Meta 間接比較得出。證據(jù)網(wǎng)狀圖見圖4，圖中每個(gè)圓點(diǎn)分別代表1 種干預(yù)措施（正清風(fēng)痛寧注射液、參麥注射液、鹿瓜多肽注射液、玻璃酸鈉注射液），連線代表兩種治療措施之間存在直接比較，納入研究的數(shù)目則由連線的粗與細(xì)反映。

圖4 3 種中藥注射液治療KOA 有效率的網(wǎng)狀證據(jù)圖Fig 4 The network evidence of the effective rate of 3 Chinese medicine injections in the treatment of KOA

2.5.2 有效率網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果 各治療措施對(duì)比的PSRF 均為1，表明模型收斂性良好。網(wǎng)狀me‐ta 分析結(jié)果示：參麥注射液、正清風(fēng)痛寧注射液、鹿瓜多肽注射液與對(duì)照組玻璃酸鈉注射液之間的有效率比較的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)，3 種中藥注射液之間有效率的比較，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)本研究的3 種干預(yù)措施治療KOA 的有效率進(jìn)行概率排序，排序結(jié)果顯示為：正清風(fēng)痛寧注射液>參麥注射液>鹿瓜多肽注射液。見表2 及圖5。

圖5 有效率概率排序圖Fig 5 Sorting diagram of efficient rate

表2 有效率網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果Tab 2 Network meta-analysis results of effective rate

3 討論

KOA 屬“痹癥”，多為本虛標(biāo)實(shí)證［24］。本研究選定了3 種常用中藥注射液。參麥注射液由《證因脈治》中所記載的麥冬飲所發(fā)展而來，主要由紅參和麥冬的有效成分精制所成，功可益氣固脫、養(yǎng)陰生津，已廣泛應(yīng)用于呼吸、免疫、心血管等多個(gè)系統(tǒng)疾病治療，臨床療效突出，近年來，其臨床使用范圍逐漸擴(kuò)展到治療KOA、腰椎間盤突出癥等骨骼肌肉系統(tǒng)疾?。?5］。有研究表明，參麥注射液或可抑制軟骨組織及關(guān)節(jié)液中部分炎癥因子的表達(dá)，繼而保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨［26］。正清風(fēng)痛寧注射液主要包含單體青藤堿，其提取自中藥青風(fēng)藤，有祛風(fēng)、除濕、通絡(luò)之效，常用于風(fēng)寒濕痹證［27］。吳晶金等［28］研究通過對(duì)正清風(fēng)痛寧緩釋片水提液處理后的軟骨細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞活性檢測及實(shí)時(shí)定量PCR 檢測，結(jié)果表明，對(duì)比模型組，正清風(fēng)痛寧能夠保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，并可能與調(diào)控軟骨細(xì)胞中TGF‐β 等細(xì)胞因子的表達(dá)相關(guān)。鹿瓜多肽中主要有效成分提取自甜瓜籽及梅花鹿骨骼，其中提取自甜瓜種子中的有效分成可改善微循環(huán)，并能有效緩解關(guān)節(jié)疼痛；提取自梅花鹿骨骼中的有效成分則可促進(jìn)骨相關(guān)生長因子的合成，修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨［29］。臨床常用于治療創(chuàng)傷性骨折、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，近年多項(xiàng)研究證實(shí)，其治療KOA 同樣具有可靠療效［30］。

目前尚缺乏證據(jù)判斷以上3 種中藥注射液之間療效的優(yōu)劣，本次研究選擇正清風(fēng)痛寧注射液、參麥注射液或鹿瓜多肽注射液與玻璃酸鈉進(jìn)行直接比較的RCT 研究，使用基于貝葉斯模型的網(wǎng)狀Me‐ta 分析方法，綜合比較3 種中藥注射液之間的療效并進(jìn)行排序，結(jié)果顯示，3 種中藥注射液效果大致相等，正清風(fēng)痛寧注射液效果可能最好。這為臨床使用中藥注射液治療KOA 提供了一定的參考；同時(shí)，針對(duì)中藥注射液所開展的臨床安全性再評(píng)價(jià)工作為臨床使用中藥注射液提供了重要安全保障［31］，有利于中藥注射液在臨床的推廣。并且，值得一提的是，張華龍等［22］的研究顯示在療程結(jié)束時(shí)，正清風(fēng)痛寧注射液與西藥玻璃酸鈉治療KOA 的有效率相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在6 個(gè)月后隨訪結(jié)果顯示，正清風(fēng)痛寧注射液治療的患者癥狀改善穩(wěn)定，優(yōu)于西藥玻璃酸鈉，提示在今后的此類研究中，不只是近期療效，遠(yuǎn)期療效也同樣值得關(guān)注。

本次研究結(jié)果尚存在以下幾點(diǎn)缺陷：（1）本研究雖然得出3 種中藥注射液的排序，但是不同研究的合并森林圖顯示，其治療有效率的比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，產(chǎn)生此種結(jié)果可能是由于不同研究間納入的文獻(xiàn)數(shù)量過少導(dǎo)致的；（2）鹿瓜多肽與玻璃酸胺對(duì)比的研究存在較大異質(zhì)性，其原因可能為納入的2 個(gè)研究分別采用了穴位注射和關(guān)節(jié)腔注射兩種不同的注射方式導(dǎo)致了臨床異質(zhì)性，這對(duì)結(jié)論的可靠性有一定的影響；（3）本次研究納入的文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)較為單一，今后研究中應(yīng)擴(kuò)大對(duì)結(jié)局指標(biāo)的選取。

綜上所述，正清風(fēng)痛寧注射液可能為目前治療KOA 常用中藥注射液的最優(yōu)選擇，但因本文尚存在以上缺陷，因此仍需謹(jǐn)慎的對(duì)待本次研究結(jié)果，建議以后對(duì)此類治療開展更多高質(zhì)量、長期隨訪的研究，為推廣此類中藥注射液治療提供更加堅(jiān)實(shí)可靠的證據(jù)支持。