“健脾化濁方”對內(nèi)鏡下大腸腺瘤性息肉切除術(shù)后血清炎癥因子、胃腸功能恢復(fù)及息肉復(fù)發(fā)的干預(yù)作用研究
——附48例臨床資料

許亞培 龍 潤 楊金國 楊 靜 呂文俠 王小天 楊鑄鋒

（河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050011）

大腸息肉是指由黏膜表面向腸腔內(nèi)突出的隆起性病變，發(fā)病部位多位于結(jié)直腸。隨著生活方式和環(huán)境的改變，大腸息肉發(fā)病率達28%，癌變率高達50%，均較以往顯著升高，其中50歲以上人群發(fā)病率升高更加明顯。研究報道證實，約有95%的早期結(jié)直腸癌與大腸腺瘤性息肉有關(guān)[1]。內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療已成為臨床阻斷息肉癌變的首要方式，但絕大多數(shù)患者經(jīng)過治療后息肉復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，同時還會出現(xiàn)術(shù)后排氣、排便困難等胃腸功能障礙，導(dǎo)致住院時間延長，嚴(yán)重影響患者正常生活及工作。中醫(yī)藥治療不僅可緩解大腸腺瘤性息肉內(nèi)鏡切除術(shù)后機體炎癥反應(yīng)，促進胃腸功能恢復(fù)，還能有效降低術(shù)后息肉復(fù)發(fā)率，具有重要的臨床意義[2]。健脾化濁方是在參苓白術(shù)散基礎(chǔ)上化裁的經(jīng)驗方，以健脾祛濕化濁為治則，在預(yù)防脾虛濕蘊型大腸腺瘤性息肉患者內(nèi)鏡下切除術(shù)后復(fù)發(fā)方面療效顯著，本研究進一步觀察了健脾化濁方對此類患者術(shù)后血清炎癥因子、胃腸功能恢復(fù)及息肉復(fù)發(fā)的干預(yù)作用，并與術(shù)后行常規(guī)治療的患者做療效比較，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年6月至2018年6月間河北省中醫(yī)院脾胃病科收治的脾虛濕蘊型大腸腺瘤性息肉患者96例，采用隨機數(shù)字表法隨機分為治療組與對照組，每組48例。治療組男28例，女20例；年齡42～65歲，平均年齡（53.5±4.6）歲；病程2個月～15年，平均病程（7.6±2.6）年；其中首次治療30例，2次及以上治療18例。對照組男32例，女16例；年齡39～69歲，平均年齡（54.2±4.4）歲；病程1個月～20年，平均病程（8.2±2.8）年；其中首次治療34例，2次及以上治療14例。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)河北省中醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會審批通過（2017-科研-37）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《整合大腸腫瘤學(xué)》[3]中“大腸腺瘤性息肉”診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合內(nèi)鏡檢查和病理即可診斷。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《24個專業(yè)105個病種中醫(yī)診療方案（合訂本 試行版）》[4]442中大腸息肉“脾虛濕蘊型”制定中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。主證：腹部疼痛，脘腹脹悶，大便稀溏，便秘。次證：口干口苦，肛門灼熱，肢體困重，四肢欠溫。舌脈：舌質(zhì)淡胖，脈虛。具備2項主證及1項次證，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合大腸腺瘤性息肉內(nèi)鏡及病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)和脾虛濕蘊型中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～70歲；符合內(nèi)鏡手術(shù)指征；受試者自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并腸梗阻、腸穿孔，或經(jīng)病理證實腺瘤性息肉已癌變的患者；有手術(shù)禁忌證者；患嚴(yán)重心、腦、肝、腎等疾病者；有精神障礙者；合并感染、血液系統(tǒng)、惡性腫瘤等疾病者；妊娠期或哺乳期婦女。

2 治療方法

2組患者入組后擇期行內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)。術(shù)前腸道準(zhǔn)備：于術(shù)前1 d進食清淡少渣半流食，術(shù)前8 h禁食，手術(shù)當(dāng)天8∶00口服復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散[舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040034]清潔腸道。手術(shù)過程：運用電子結(jié)腸鏡（日本奧林巴斯，型號：CF-HQ290I）觀察找到息肉病灶，使用內(nèi)鏡用注射針（江蘇唯德康醫(yī)療科技有限公司，型號：VDK-IN-23-160-20-05-A）基底部注射生理鹽水，使病變與固有肌層相分離，用圈套器（江蘇康進醫(yī)療器材有限公司，型號：SD-T-2423-15）套住底端并以高頻電刀（德國愛爾博，型號：ICC200）將其電凝電切。

2.1 對照組 術(shù)后予常規(guī)補液、抗感染、臥床休息等常規(guī)治療1周，并囑清淡、低脂飲食，加強運動等，改變不良生活習(xí)慣。

2.2 治療組 在對照組干預(yù)基礎(chǔ)上加予口服健脾化濁方中藥湯劑。藥物組成：烏梅20 g，姜黃10 g，黃連6 g，黃芪15 g，黨參10 g，炒白術(shù)12 g，茯苓15 g，薏苡仁40 g，陳皮12 g，桔梗10 g，清半夏9 g，僵蠶15 g，仙鶴草15 g，白花蛇舌草20 g。伴腹痛脹滿者，加三七、木香；伴惡心嘔吐者，加蒼術(shù)、厚樸；濕熱偏重、大便不爽者，加黃芩、梔子；伴腹中寒冷、少氣懶言者，加干姜、升麻。中藥湯劑由河北省中醫(yī)院中藥房自動煎藥機煎制，每劑取汁200 mL，分裝2袋，每袋100 mL。術(shù)后6 h服用1袋，第二天起每日1劑，早晚各溫服1袋，連續(xù)服用3個月。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) 比較2組患者術(shù)前1 d與術(shù)后3個月時中醫(yī)證候積分、血清炎癥因子[白介素-6（IL-6）、環(huán)氧合酶-2（COX2）、C反應(yīng)蛋白（CRP）]水平變化情況，記錄術(shù)后息肉復(fù)發(fā)率、胃腸功能恢復(fù)情況和住院時間，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.1.1 中醫(yī)證候積分 參照《24個專業(yè)105個病種中醫(yī)診療方案（合訂本 試行版）》[4]445擬定中醫(yī)證候量化評分表。腹部疼痛、脘腹脹悶、大便稀溏、便秘、口干口苦、肛門灼熱、肢體困重等中醫(yī)證候按照癥狀無、輕、中、重水平分別計0、1、2、3分。總分為各項中醫(yī)證候積分之和。

3.1.2 血清炎癥因子 于清晨空腹采集外周血5 mL，分離血清后采用酶聯(lián)免疫吸附法測定IL-6、COX2水平，采用放射免疫比濁法測定CRP水平。試劑盒均購自天津均堯聯(lián)贏生物制品有限公司。

3.1.3 術(shù)后息肉復(fù)發(fā)例數(shù)及復(fù)發(fā)率 術(shù)后3個月、6個月、12個月復(fù)查腸鏡，腸鏡下發(fā)現(xiàn)息肉，經(jīng)病理檢查結(jié)果為腺瘤性息肉，則確診為術(shù)后息肉復(fù)發(fā)。記錄術(shù)后各時期息肉復(fù)發(fā)例數(shù)并統(tǒng)計復(fù)發(fā)率。

3.1.4 胃腸功能恢復(fù)情況及住院時間 比較2組患者術(shù)后首次肛門排氣、首次排便時間及住院時間（手術(shù)完成至出院的時間）。

3.1.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 檢測2組患者治療期間血常規(guī)、肝腎功能及凝血功能，記錄惡心、嘔吐、皮疹等與治療藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 中醫(yī)證候療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]制定中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)。療效指數(shù)=（治療前中醫(yī)證候總分-治療后中醫(yī)證候總分）/治療前中醫(yī)證候總分×100%。痊愈：中醫(yī)證候基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：中醫(yī)證候明顯改善，療效指數(shù)≥70%、＜95%；有效：中醫(yī)證候好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥30%、＜70%；無效：中醫(yī)證候無明顯改善，甚至加重，療效指數(shù)＜30%?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以（±s）表示，符合正態(tài)分布時采用 t 檢驗，不符合正態(tài)分布時采用秩和檢驗；計數(shù)資料用例或百分比表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者術(shù)前與術(shù)后3個月時中醫(yī)證候積分比較 術(shù)前2組患者中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后3個月時組內(nèi)及組間比較見表1。

表1 治療組與對照組患者術(shù)前與術(shù)后3個月時中醫(yī)證候積分比較（±s） 單位：分

表1 治療組與對照組患者術(shù)前與術(shù)后3個月時中醫(yī)證候積分比較（±s） 單位：分

注： 與本組術(shù)前比較，*P＜0.05；與對照組術(shù)后3個月時比較，#P＜0.05。

中醫(yī)證候 治療組（n=48） 對照組（n=48）術(shù)前1 d 術(shù)后3個月 術(shù)前1 d 術(shù)后3個月腹部疼痛2.04±1.22 1.14±0.54*# 1.96±1.05 1.53±0.66*脘腹脹悶1.85±1.26 0.65±0.31*# 1.98±1.23 1.29±0.89*大便稀溏2.08±1.47 0.96±0.31*# 1.97±1.01 1.43±0.85*便秘 1.79±1.22 0.86±0.33*# 1.57±1.25 1.06±0.54*口干口苦1.93±1.25 0.59±0.35*# 1.80±1.32 1.23±0.53*肛門灼熱2.54±1.64 1.16±0.84*# 2.72±1.65 1.56±1.02*肢體困重2.42±1.52 0.91±0.64*# 2.29±1.85 1.45±1.32*總分 14.65±9.58 6.27±3.32*# 14.29±9.36 9.55±5.81*

3.4.2 2組患者中醫(yī)證候療效比較 術(shù)后3個月時，治療組中醫(yī)證候總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 治療組與對照組患者中醫(yī)證候療效比較

3.4.3 2組患者術(shù)后息肉復(fù)發(fā)例數(shù)及復(fù)發(fā)率比較 術(shù)后6、12個月時，治療組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組（P＜0.05），詳見表3。

表3 治療組與對照組患者術(shù)后復(fù)發(fā)例數(shù)及復(fù)發(fā)率比較

3.4.4 2組患者術(shù)前與術(shù)后3個月時血清炎癥因子水平比較 術(shù)前2組患者IL-6、COX2及CRP水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后3個月時組內(nèi)及組間比較見表4。

表4 治療組與對照組患者術(shù)前與術(shù)后3個月時血清炎癥因子水平比較（±s）

表4 治療組與對照組患者術(shù)前與術(shù)后3個月時血清炎癥因子水平比較（±s）

注： 與本組術(shù)前比較，*P＜0.05；與對照組術(shù)后3個月時比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間 IL-6/（ng/L）COX2/（ng/L）CRP/（mg/L）治療組48 術(shù)前1 d 332.84±3.67 32.41±3.64 9.28±1.14 48術(shù)后3個月92.17±2.68*# 15.21±2.57*# 2.26±0.39*#對照組48 術(shù)前1 d 334.28±5.42 32.25±3.48 9.25±1.22 48術(shù)后3個月114.75±3.03* 25.37±2.78*5.68±0.57*

3.4.5 2組患者術(shù)后胃腸功能恢復(fù)情況及住院時間比較 治療組術(shù)后首次排氣、排便時間和住院時間均明顯短于對照組（P＜0.01），詳見表5。

表5 治療組與對照組患者術(shù)后胃腸功能恢復(fù)情況及住院時間比較（±s）

表5 治療組與對照組患者術(shù)后胃腸功能恢復(fù)情況及住院時間比較（±s）

組別 例數(shù) 首次排氣時間/h首次排便時間/h住院時間/d治療組48 22.84±9.63 36.58±10.69 5.36±2.12對照組48 29.31±10.42 44.65±11.44 6.75±2.45 t值 3.159 3.571 2.972 P值 0.002 0.001 0.004

3.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間2組患者血常規(guī)、肝腎功能及凝血功能檢查均未發(fā)生異常。治療組出現(xiàn)惡心1例，嘔吐2例，皮疹2例，不良反應(yīng)發(fā)生率10.42%；對照組出現(xiàn)惡心2例，嘔吐1例，皮疹3例，不良反應(yīng)發(fā)生率12.50%。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.103，P=0.749）。

4 討論

大腸息肉是結(jié)直腸良性腫瘤中常見病、多發(fā)病，其臨床癥狀不典型，常在腸鏡體檢過程中發(fā)現(xiàn)，按病理組織學(xué)可分為非腺瘤性息肉和腺瘤性息肉，其中腺瘤性息肉被認(rèn)為是結(jié)直腸癌的癌前期病變[6]。研究表明，大腸息肉術(shù)后復(fù)發(fā)率達30%～50%[7]。覃桂聰?shù)萚8]回顧分析257例結(jié)腸息肉行腸鏡下電凝電切的患者，其術(shù)后1年復(fù)發(fā)率為31.13%。電子結(jié)腸鏡是診斷大腸息肉的最直接的檢查方式，內(nèi)鏡下息肉電凝電切術(shù)成為臨床治療本病的最有效方法，但仍存在一些問題，如術(shù)后高復(fù)發(fā)率、機體炎癥反應(yīng)、胃腸功能紊亂等。中醫(yī)中藥充分發(fā)揮自身優(yōu)勢，辨病與辨證有機結(jié)合，在治療大腸息肉術(shù)后再發(fā)環(huán)節(jié)中起到有效的預(yù)防作用。

中醫(yī)對“大腸息肉”的記載最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“腸覃……寒氣客于腸外，與衛(wèi)氣相搏，氣不得榮，因有所系，癖而內(nèi)著，惡氣乃起，瘜肉乃生?！逼浒l(fā)病與患者先天稟賦不足、脾胃素虛、嗜食肥甘厚味、情志失暢有關(guān)，基本病機為本虛標(biāo)實，脾胃氣虛為本，濕、毒、痰、瘀為標(biāo)。脾胃為氣血生化之源，后天之本，大腸息肉術(shù)后脾胃虛損加重，脾虛則運化失司，無力運化水谷精微，導(dǎo)致聚濕生痰，進一步累及胃腸，通降失調(diào)，日久痰濕、濕熱、熱毒內(nèi)蘊，氣血阻滯，久病入絡(luò)，痰瘀互結(jié)，周而復(fù)始，生成息肉，因而有較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率。參苓白術(shù)散出自《太平惠民和劑局方》，是治療脾虛濕蘊的經(jīng)典方劑，在預(yù)防內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)后復(fù)發(fā)方面療效確切[9]。筆者在此基礎(chǔ)上化裁健脾化濁方。方中黃芪補氣升陽、益肺固表，黨參補中益氣、生津養(yǎng)血，二藥合用補脾益氣、養(yǎng)血生津；炒白術(shù)配伍茯苓益氣健脾、滲濕止瀉，薏苡仁健脾而不滯氣，助術(shù)、苓健脾滲濕，又能清熱利濕、化痰散結(jié)，且無明顯毒副作用。上四味共為君藥。陳皮、桔梗、清半夏三藥配伍以健脾燥濕、行氣化痰、消痞散結(jié)，為臣藥。烏梅、僵蠶一收一散，奏化痰散結(jié)、蝕瘡平胬之效[10]，同時烏梅與黃連配伍，清熱燥濕、澀腸止瀉；姜黃辛散、溫通苦泄，入肝脾二經(jīng)，能入血分、氣分，活血行氣而止痛，《新修本草》言“姜黃，下氣，破血，消癰腫”；仙鶴草苦澀，收斂止血、止痢、截瘧、補虛；白花蛇舌草苦寒，有較強的清熱解毒作用。上六味均為佐藥。全方共奏健脾祛濕、清熱解毒、化瘀散結(jié)之效?，F(xiàn)代藥理研究證實，黃芪、黨參可有效增強機體抵抗力，促進胃腸蠕動，預(yù)防潰瘍發(fā)生[11-12]；烏梅通過抑制COX2在腫瘤中異常表達，發(fā)揮抗腫瘤作用[13]；黃連素、姜黃素具有抗炎、抗氧化、抗感染、抗腫瘤等作用，可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)調(diào)控腫瘤進展的靶點，對家族性腺瘤性息肉病有一定的治療作用[14-15]；仙鶴草止血效果明顯，可用于預(yù)防息肉術(shù)后遲發(fā)性出血。以上諸藥配合可有效提高患者機體免疫力，具有一定的抗感染、解肌鎮(zhèn)痛的效果，不僅能改善胃腸功能，加強胃腸道屏障保護，還有較強的抗腫瘤作用。

炎癥因子IL-6可加速溶酶體酶和超氧化物釋放[16]，在腸道炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。研究表明，IL-6參與結(jié)腸腺瘤向早癌的演進[17]，進一步促進CRP合成[18]。CRP是機體非特異性炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，可增加炎癥細(xì)胞浸潤，促進大腸息肉的生成，同時因機體過多分泌炎癥因子，促使大腸息肉向結(jié)直腸癌演變發(fā)展[19]。COX2作為環(huán)氧化酶的誘導(dǎo)型，正常狀態(tài)下在血清中水平不高，只有在炎癥、腫瘤刺激時，誘導(dǎo)腫瘤特異性血管新生，抑制細(xì)胞凋亡，并參與腺瘤癌變和癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移、增殖的過程[20]。

本研究結(jié)果表明，在常規(guī)干預(yù)措施基礎(chǔ)上加用健脾化濁方可明顯改善內(nèi)鏡下大腸腺瘤性息肉切除術(shù)后患者的中醫(yī)臨床證候，減輕炎癥反應(yīng)，加快術(shù)后胃腸功能恢復(fù)，縮短住院時間，同時能有效降低術(shù)后6個月、12個月大腸息肉復(fù)發(fā)率。下一步擬進行大樣本研究，深入探討健脾化濁方預(yù)防大腸腺瘤性息肉術(shù)后復(fù)發(fā)的藥理作用機制，進一步證實本治療方案的有效性。