尼妥珠單抗聯(lián)合多西他賽和順鉑一線治療復發(fā)或轉移性頭頸部鱗癌療效觀察

朱秋霞，張振勇

0 引言

頭頸部惡性腫瘤是全球第六大惡性腫瘤[1]，90%以上的病理類型為鱗狀細胞癌。大多數(shù)頭頸部鱗狀細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC）發(fā)現(xiàn)時已處于局部晚期，盡管接受了標準的治療，但還是會出現(xiàn)復發(fā)或轉移[2-3]。對于復發(fā)或轉移性的HNSCC，鉑類聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-Fu）或聯(lián)合紫杉醇類藥物是常用的一線化療方案，但效果仍不理想[4]，中位總生存期不足1年[5]。90%以上的HNSCC存在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）的高表達，與不良預后相關，包括生存率下降、放療抵抗、局部治療失敗和轉移潛能增加[6]。尼妥珠單抗是一種抗EGFR的人源化單克隆抗體，可以阻止EGFR的活化，同時特異性高，不良反應低[7]。目前已經(jīng)有很多研究證實尼妥珠單抗聯(lián)合放化療在治療局部晚期HNSCC中取得了很好的療效[8-10]，但是針對復發(fā)轉移的HNSCC的臨床研究相對較少。本研究主要探討尼妥珠單抗聯(lián)合多西他賽和順鉑一線治療復發(fā)或轉移性HNSCC的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析從2017年1月到2020年1月于中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院就診的58例復發(fā)或轉移性頭頸部鱗癌患者，納入標準：（1）病理結果確診為頭頸部鱗癌；（2）復發(fā)或轉移性頭頸部鱗癌，具有可測量病灶，不適合行局部治療，發(fā)現(xiàn)復發(fā)轉移后未經(jīng)系統(tǒng)治療；（3）年齡18歲以上；（4）KPS評分≥70分；排除標準：（1）既往接受過抗EGFR藥物治療；（2）未控的腦轉移；（3）嚴重心肺功能障礙；（4）嚴重肝腎功能或骨髓造血功能異常。按照是否采用尼妥珠單抗分為觀察組和對照組。其中觀察組男20例、女8例；平均年齡（53.2±3.4）歲；原發(fā)部位：口腔13例、口咽8例、喉2例、下咽5例；局部復發(fā)18例、遠處轉移10例。對照組男21例、女9例；平均年齡（56.5±4.8）歲；原發(fā)部位：口腔16例、口咽6例、喉1例、下咽7例；局部復發(fā)19例、遠處轉移11例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 化療采用多西他賽+順鉑（DP）方案：多西他賽（20毫克/支，齊魯制藥有限公司）75 mg/m2，d1，順鉑（10毫克/支，齊魯制藥有限公司）75 mg/m2分成3天給藥，每3周一次，靜脈滴注。

1.2.2 觀察組 在DP方案化療基礎上聯(lián)合應用尼妥珠單抗（50 毫克/支，百泰生物藥業(yè)有限公司）：尼妥珠單抗200 mg，d1、8、15，每3周一次，靜脈滴注。

1.3 觀察指標及療效判定標準

1.3.1 療效評價 治療期間每2周期復查一次，治療結束后2年內每3月復查一次，2年以上每半年復查一次。參照RECIST1.1標準評價療效，分為完全緩解（complete remission,CR）、部分緩解（partial remission,PR）、穩(wěn)定（stabilization of disease,SD）以及進展（progressive disease,PD）?？陀^有效率（objective response rate,ORR）為CR+PR的比例，疾病控制率（disease control rate,DCR）為CR+PR+SD的比例。統(tǒng)計患者無進展生存期（progression-free survival,PFS）和總生存期（overall survival,OS）評價遠期療效。

1.3.2 隨訪 采用門診、電話形式隨訪，隨訪截止時間為2020年6月30日，無失訪病例。

1.3.3 不良反應評價 依據(jù)美國國家癌癥研究所常見不良反應評價標準CTCAE4.0評價不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS23.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法并行Log rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效評價

觀察組ORR及DCR均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者近期療效比較 (n(%))Table 1 Short-term effect of patients in two groups (n(%))

2.2 生存分析

觀察組和對照組中位PFS分別為6.2月和4.3月，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.040），觀察組和對照組中位OS分別為12.2月和8.5月，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.114），見圖1。截止隨訪時間，觀察組22例發(fā)生進展，其中局部病灶復發(fā)13例，新發(fā)遠處轉移9例；對照組27例發(fā)生進展，其中局部病灶復發(fā)16例，新發(fā)遠處轉移11例；無因不良反應中斷治療而導致疾病進展的病例。在治療失敗的患者中，二線治療方案的選擇上，觀察組患者主要選擇以吉西他濱為主的化療及PD-1免疫治療；對照組患者主要選擇以吉西他濱為主的化療、西妥昔單抗靶向治療及PD-1免疫治療。

圖1 兩組患者PFS和OS曲線Figure 1 PFS and OS curves of patients in observation and control groups

2.3 不良反應

兩組常見的不良反應主要為與化療藥物相關的骨髓抑制和胃腸道反應等，多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ級以上的不良反應發(fā)生率低，無皮疹病例。兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應分析 (n(%)) Table 2 Adverse effects of patients in observation and control groups (n(%))

3 討論

復發(fā)或轉移性的HNSCC患者預后不良，解救手術或再程放療的可能有限，化療仍是大部分患者的治療手段，但效果仍不理想[4]。隨著生物技術的發(fā)展，腫瘤的基因靶點引起人們的關注。表皮生長因子受體是由胞外結構域、跨膜區(qū)域及胞內結構域組成的跨膜受體[11]，細胞外結構域與受體特異性配體結合，導致胞質中酪氨酸激酶磷酸化，激活下游通路，進而促進腫瘤的增殖、分化、侵襲和遷移[12]。EGFR在頭頸部鱗癌中高表達，同時也是頭頸部鱗癌重要的預后因素和治療靶點[6]。西妥昔單抗是一種人鼠嵌合型抗EGFR單克隆抗體，已被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療頭頸部鱗癌[13]，研究證實其聯(lián)合化療一線治療復發(fā)或轉移性頭頸部鱗癌能提高患者無進展生存期及總生存期[14-15]。但由于其嚴重的皮膚毒性、輸液反應和胃腸道不良事件，安全性受到質疑[14,16]。尼妥珠單抗是一種人源化抗EGFR單抗，可以特異性結合到EGFR的細胞外結構域，從而阻斷受體依賴的信號轉導通路，發(fā)揮抗腫瘤作用。尼妥珠單抗與其他抗EGFR抗體不同，具有獨特的低毒性特性，需要雙價結合以穩(wěn)定附著，可以選擇性結合過度表達EGFR的腫瘤細胞。當EGFR表達較低時，如在正常組織中，尼妥珠單抗的單價相互作用是短暫的，因此不影響正常組織，并避免了嚴重的毒性[17]。因此，尼妥珠單抗作為標準治療的補充可能是復發(fā)轉移性HNSCC的一種有效的選擇。在本研究中，與單純化療相比，尼妥珠單抗與多西他賽和順鉑化療聯(lián)合應用能提高ORR、DCR以及PFS，盡管在OS上差異無統(tǒng)計學意義，但有延長的趨勢，且患者耐受性良好，治療期間觀察到的常見不良反應主要為骨髓抑制、胃腸道反應等，未觀察到典型的抗EGFR相關毒性，如嚴重皮疹、輸液反應，因此尼妥珠單抗聯(lián)合化療安全有效，不增加治療的毒性。

綜上所述，尼妥珠單抗聯(lián)合多西他賽和順鉑作為一線方案治療復發(fā)或轉移性頭頸部鱗癌，不僅能夠提高近期臨床療效及無進展生存期，而且不會增加患者的不良反應，可作為復發(fā)或轉移性HNSCC患者新的治療選擇。但本研究樣本量較小且為回顧性研究，后續(xù)需要前瞻性大樣本量的研究進一步觀察臨床效果。