病理分化程度對(duì)聲門上型喉癌頸清掃的影響

伍興東，傅然，余林

0 引言

喉癌是全世界第14位常見的惡性腫瘤，全球年新發(fā)病例超過177 000例，每年有超過94 000人死亡，且近年來發(fā)病率有逐漸上升的趨勢(shì)[1]。對(duì)于喉癌患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph nodes metastasis,LNM）是其治療及預(yù)后的重要參考指標(biāo)，而聲門上型喉鱗狀細(xì)胞癌（supraglottic laryngeal squamous cell carcinomas,SLSCC）因存在橫跨中線的淋巴網(wǎng)，更易發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至雙側(cè)轉(zhuǎn)移[2]。喉癌發(fā)生LNM還跟腫瘤分化程度有關(guān)，不同分化程度有不同的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及腫瘤復(fù)發(fā)率，從而導(dǎo)致不同的預(yù)后[3-4]。目前SLSCC行頸清掃術(shù)范圍存在爭(zhēng)議，也缺少病理分化程度對(duì)頸清掃術(shù)的指導(dǎo)，因此有必要探討不同病理分化程度的SLSCC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模式，以確定最佳清掃范圍。

擇區(qū)性頸清掃（selective neck dissection,SND）是目前SLSCC患者頸部淋巴結(jié)清掃的主流手術(shù)，不同機(jī)構(gòu)與學(xué)者對(duì)SND的清掃范圍有不同意見。中華耳鼻咽喉頭頸外科分會(huì)建議：對(duì)任何T分期的SLSCC，若術(shù)前淋巴結(jié)陰性則清掃同側(cè)或雙側(cè)Ⅱ～Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)[5]。韓德民[6]認(rèn)為大部分患者僅行單側(cè)或病變主體側(cè)Ⅱ～Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)清掃即可控制，過多清掃可能存在過度醫(yī)療之嫌。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)[7]（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）認(rèn)為對(duì)術(shù)前淋巴結(jié)評(píng)估為陰性的T1～T3期聲門上型喉癌頸清掃范圍至少包括Ⅱ～Ⅳ區(qū)，必要時(shí)清掃Ⅵ區(qū)。對(duì)于Ⅱ～Ⅳ及Ⅵ區(qū)以外的淋巴結(jié)，其發(fā)生LNM可能性低于10%，推薦結(jié)合淋巴結(jié)活檢[8-9]。

綜上所述，SLSCC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律仍未完全清楚，其手術(shù)清掃范圍也存在爭(zhēng)議，且以上研究均未涉及腫瘤分化程度在SND中的作用。本研究分析不同分化程度SLSCC的LNM規(guī)律，以便為該類患者頸淋巴結(jié)清掃術(shù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 患者一般特征

回顧性分析2015年1月—2019年12月我院病理診斷為SLSCC的79例患者。中位年齡62歲，年齡段27～82歲。76例有吸煙史（96.2%），54例有飲酒史（68.4%），有吸煙史且有飲酒史54例（68.4%）。79例患者的臨床病理特征，見表1。

表1 79例聲門上型喉鱗狀細(xì)胞癌臨床病理特征Table 1 Clinicopathological characteristics of 79 patients with supraglottic laryngeal squamous cell carcinoma

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）孤立性原發(fā)于聲門上亞區(qū)喉癌；（2）病理診斷為喉鱗狀細(xì)胞癌；（3）術(shù)中至少清掃頸Ⅱ區(qū)、Ⅲ區(qū)、Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往診斷為惡性腫瘤患者；（2）多原發(fā)癌患者；（3）其他病理類型癌。

1.3 淋巴結(jié)分組及分期

根據(jù)美國(guó)頭頸協(xié)會(huì)[10]對(duì)頸淋巴結(jié)分區(qū)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分區(qū)，為了方便探索LNM模式，將轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)依據(jù)腫瘤分化程度分為低分化組、中分化組和高分化組。所有T、N、M分期均按照AJCC第7版標(biāo)準(zhǔn)，以術(shù)后病理分期為準(zhǔn)。

1.4 頸部淋巴結(jié)清掃手術(shù)方式

所有患者術(shù)前通過頸部超聲、頸部增強(qiáng)CT及增強(qiáng)MRI評(píng)估患者原發(fā)腫瘤及頸部淋巴結(jié)并進(jìn)行分期，所有患者術(shù)前均未發(fā)現(xiàn)Ⅰ區(qū)LNM，故均未清掃Ⅰ區(qū)。所有患者結(jié)合術(shù)前評(píng)估及術(shù)中情況，均完成Ⅱ區(qū)、Ⅲ區(qū)、Ⅳ區(qū)清掃，視術(shù)前或術(shù)中情況決定是否清掃Ⅴ區(qū)、Ⅵ區(qū)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用軟件SPSS25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量資料以數(shù)字或頻率表示。組間比較使用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分化程度整體轉(zhuǎn)移情況

79例SLSCC總體LNM發(fā)生率為5 1.9%（41/79），不同性別、不同T分期的病理分化程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與之前的研究結(jié)論相符[11]。不同分化程度SLSCC發(fā)生LNM差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.033）；不同分化程度SLSCC發(fā)生雙側(cè)LNM差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.063），見表2。

表2 79例聲門上型喉鱗狀細(xì)胞癌淋巴結(jié)陽性分布 (n(%))Table 2 Positive distribution of lymph nodes of 79 patients with supraglottic laryngeal squamous cell carcinoma (n(%))

2.2 不同分化程度在各淋巴亞區(qū)轉(zhuǎn)移情況

各區(qū)LNM分化程度見表3，需注意的是Ⅳ區(qū)LNM中無高分化組。未在Ⅴ、Ⅵ區(qū)發(fā)現(xiàn)LNM，但行Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)的僅6例患者（低分化2例、中分化1例及高分化3例），行Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃的共10例患者（低分化3例、中分化7例）。低分化組部分典型病例1例見圖1，其他各組患者術(shù)前的纖維喉鏡資料、影像學(xué)資料及對(duì)應(yīng)的淋巴結(jié)清掃結(jié)果請(qǐng)掃描本文OSID碼查看。

圖1 低分化組典型病例資料Figure 1 Typical findings of one poorly-differentiated case

表3 79例聲門上型喉鱗狀細(xì)胞癌各區(qū)淋巴結(jié)陽性率Table 3 Positive rate of lymph nodes in each region of 79 patients with supraglottic laryngeal squamous cell carcinoma

3 討論

LNM是頭頸部腫瘤最重要的預(yù)后指標(biāo)，局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是患者死亡的主要原因，而目前對(duì)于頸部LNM模式并未完全達(dá)成共識(shí)，特別是隱匿性轉(zhuǎn)移，其中聲門上型喉癌更為顯著[12-13]。有研究顯示根據(jù)目前淋巴結(jié)分類進(jìn)行的臨床分期不能反映患者的總體生存率，需要進(jìn)一步優(yōu)化淋巴結(jié)的分類[14-16]，這提示可能存在其他影響患者疾病結(jié)局的因素。病理分化程度對(duì)腫瘤預(yù)后有重要影響，因此分析不同病理分化程度的腫瘤的LNM模式非常有必要。

喉部腫瘤LNM多發(fā)生在頸部Ⅱ區(qū)和Ⅲ區(qū)，Ⅴ區(qū)少見[9]，但行SND的具體范圍一直存在爭(zhēng)議。黃志剛[17]發(fā)現(xiàn)相同分期不同分化程度的喉鱗癌患者預(yù)后不同，高分化組患者3年總體生存率、無疾病生存期均明顯高于低分化組，建議對(duì)低分化喉鱗癌行術(shù)后放射治療，但沒有對(duì)不同分化程度患者的各區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行分析。另一項(xiàng)研究顯示，聲門上型喉癌存在隱匿性轉(zhuǎn)移，不同腫瘤分化程度轉(zhuǎn)移率也顯著不同，分化越差，轉(zhuǎn)移率越高[12]，本研究結(jié)果與該結(jié)論相近。國(guó)外學(xué)者也有針對(duì)喉癌SND選擇的研究[10,15]，遺憾的是也未將腫瘤病理分化程度與淋巴結(jié)清掃范圍結(jié)合起來。NCCN指南對(duì)于術(shù)前淋巴結(jié)陰性的SLSCC均推薦行雙側(cè)Ⅱ～Ⅳ區(qū)和Ⅵ區(qū)SND，同樣忽略了腫瘤不同分化程度的差異。

本研究共納入79例SLSCC進(jìn)行分析，其中，中、高分化組轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)主要發(fā)生在Ⅱ區(qū)和Ⅲ區(qū)，Ⅳ區(qū)陽性率很低（分別為4.8%和0）。這意味著如果忽略病理分化的差異，對(duì)這些患者均按NCCN指南行Ⅱ～Ⅳ區(qū)及Ⅵ區(qū)頸清掃術(shù)，將有90%以上的患者接受過度治療，若合并術(shù)后放化療，可能增加更多并發(fā)癥，不符合患者利益及新時(shí)代下精準(zhǔn)醫(yī)療理念。如果按照國(guó)內(nèi)指南共識(shí)，對(duì)術(shù)前檢查淋巴結(jié)陰性SLSCC僅行單側(cè)Ⅱ～Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)清掃，將有9.7%（4/41）存在對(duì)側(cè)淋巴結(jié)腫瘤殘留，將嚴(yán)重影響這部分患者預(yù)后。同時(shí)我們對(duì)組間發(fā)生雙側(cè)或?qū)?cè)淋巴結(jié)陽性的病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但我們發(fā)現(xiàn)46例病理陽性淋巴結(jié)中，有9例術(shù)前未發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)且有4例為雙側(cè)陽性，說明可能有近20%（9/46）陽性淋巴結(jié)不能術(shù)前發(fā)現(xiàn)。若這些患者僅行單側(cè)Ⅱ～Ⅲ區(qū)頸清掃術(shù)，意味著可能高達(dá)44.4%（4/9）患者術(shù)中沒有達(dá)到腫瘤的完整切除。而這46例患者有5例僅行單側(cè)SND，雖術(shù)后病理證實(shí)清掃側(cè)均為陰性，由于聲門上區(qū)有橫跨中線的淋巴網(wǎng)，不排除存在對(duì)側(cè)隱匿轉(zhuǎn)移的可能性。此外，本研究顯示各組在Ⅴ區(qū)、Ⅵ區(qū)清掃的淋巴結(jié)均為陰性，因此，對(duì)于不同分化程度的SLSCC，根據(jù)NCCN指南統(tǒng)一清掃Ⅱ～Ⅳ區(qū)甚至Ⅵ可能并不適合所有人，同時(shí)，按國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)僅清掃單側(cè)或病變主體側(cè)Ⅱ～Ⅲ區(qū)可能導(dǎo)致不能完整切除腫瘤。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)低分化組淋巴結(jié)陽性率（70%）明顯高于中分化組（50%）和高分化組（14.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），因此，低分化組可能適合更激進(jìn)的SND。對(duì)于Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)，僅在低、中分化組發(fā)現(xiàn)陽性（分別為25%和3.8%），而在高分化組陽性率為0，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043），所以Ⅳ區(qū)清掃對(duì)低中分化組有益，對(duì)高分化組可能存在過度治療。

綜上所述，我們認(rèn)為，雙側(cè)頸清掃對(duì)SLSCC有益，而對(duì)于術(shù)前病理為中、高分化的患者，僅清掃Ⅱ～Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)即可獲益。對(duì)于低分化患者，能從清掃Ⅱ～Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)中獲益。需對(duì)相應(yīng)頸清掃術(shù)進(jìn)行更多生存分析以評(píng)估患者最終療效，且本研究病例數(shù)較少，需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)。