改性鈉基蒙脫石散治療CAG 的臨床療效及安全性

胡文靜，汪榮泉，武 赟，尚楊楊

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是一種以胃腺體萎縮和/或腸化生為主要特征的慢性疾病[1-3]。胃黏膜的慢性炎癥通常被認(rèn)為是保護(hù)因子和損傷因子失衡引起的[4]。一種減輕胃黏膜炎癥的策略是減少損傷因子，損傷因子包括幽門(mén)螺桿菌（H.pylori）感染、高鹽飲食、酸性代謝產(chǎn)物、局部酸性和膽汁反流，根除幽門(mén)螺桿菌可以逆轉(zhuǎn)萎縮性胃炎患者胃黏膜萎縮[5-8]。保護(hù)因素主要基于胃黏膜屏障[4，9]，另一種減輕胃黏膜炎癥的策略是增強(qiáng)保護(hù)因子，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、褪黑素、5-羥色胺和三葉肽因子可增強(qiáng)黏膜屏障功能或促進(jìn)潰瘍愈合[3]。

蒙脫石等膠體吸附藥物能與胃黏膜表明的粘蛋白結(jié)合，增強(qiáng)粘液屏障功能。蒙脫石散具有增強(qiáng)腹型過(guò)敏性紫癜患兒腸黏膜屏障[10]。蒙脫石散改善胃黏膜屏障功能的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。蒙脫石散是一種天然的二八面體層狀硅酸鹽，由兩個(gè)四面體二氧化硅夾一個(gè)八面體氧化鋁中心（專(zhuān)利號(hào)：CN101340979B），其膠體懸浮液具有較好的觸變性、粘性和潤(rùn)滑性。改性鈉基蒙脫石散（專(zhuān)利號(hào)：CN101774599B）是由傳統(tǒng)的鈣基蒙脫石改良而成，其鈉離子含量大于2%，鈣離子含量<1%，膠體性和吸附性均高于傳統(tǒng)蒙脫石散。本研究進(jìn)行這個(gè)開(kāi)放性、單中心、治療前后對(duì)照的初步探討，有效性包括改善慢性萎縮性胃炎患者的癥狀、內(nèi)鏡和病理特性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 受試者于2011 年6 月～2012 年3月從西南醫(yī)院門(mén)診招募。根據(jù)《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見(jiàn)》，選擇臨床診斷為慢性萎縮性胃炎的患者作為潛在受試者[11]。納入標(biāo)準(zhǔn)：簽署知情同意書(shū)，18～65歲的內(nèi)鏡和病理診斷為慢性萎縮性胃炎患者；其近4 w 內(nèi)未使用治療慢性胃炎的藥物，育齡期婦女必須有有效的避孕措施。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除糖尿病患者，病毒性肝炎、藥物、酒精、自身免疫性疾病、Wilson病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)等因素所致肝病患者，合并心、腎、肺、內(nèi)分泌、血液、代謝及消化系嚴(yán)重原發(fā)病，精神病患者和減肥者，檢驗(yàn)中谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥1.5 倍正常上限，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶＞1.5 倍正常上限，血清總膽紅素＞1.5 倍正常上限，血清白蛋白＜33 g/L，肌酐＞正常上限（130 μmol/L），血小板計(jì)數(shù)＜80×109/L 的患者，3 個(gè)月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)者，孕婦，哺乳期婦女或應(yīng)用雌激素避孕者，酗酒者或藥癮者，已知對(duì)試驗(yàn)藥品過(guò)敏者也除外。該研究獲得中華人民共和國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的臨床研究批件（批件號(hào)：2010L00808），該研究同時(shí)獲得了陸軍軍醫(yī)大學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

本研究共入組24 例（男11 例，女13 例，平均年齡（48.71±7.56）歲，其中1 例患者在入組并領(lǐng)取研究用藥后沒(méi)有按照方案進(jìn)行；2 例在入組至隨訪2 月后，到第三個(gè)月（最后一次回訪時(shí)）脫落。因此，共21 例患者完成了研究。

1.2 研究方法 該開(kāi)放性、單中心、治療前后對(duì)照的前瞻性研究包括篩選期（治療前1 w）；為期12 w的改性鈉基蒙脫石散治療期，分別于服藥后第4、8、12 w 評(píng)價(jià)療效和安全性；治療結(jié)束后4 w 的隨訪期（圖1）。

圖1 研究設(shè)計(jì)

本研究所用改性鈉基蒙脫石散專(zhuān)利藥由浙江海利生制藥公司提供，用量為1 g/包，要求患者每次服用1 包，每天服用3 次，療程3 個(gè)月。

內(nèi)鏡檢查參照《慢性胃炎的內(nèi)鏡分型分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及治療的試行意見(jiàn)》（2003 年，大連）[12]，根據(jù)內(nèi)鏡下黏膜萎縮、紅斑、糜爛、出血和膽汁反流嚴(yán)重程度評(píng)0～3 分。

病理組織學(xué)診斷和分級(jí)根據(jù)《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見(jiàn)》（2012 年，上海）[11],根據(jù)慢性炎癥、活動(dòng)性炎癥、萎縮和腸化嚴(yán)重程度評(píng)0～3 分。病理診斷由兩所不同醫(yī)院的兩個(gè)經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師在盲態(tài)下獨(dú)立完成。

癥狀評(píng)分根據(jù)患者上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣、惡心及上腹燒灼感等癥狀的嚴(yán)重程度及發(fā)生頻率分別評(píng)0、2、4、6 分[13]。

1.3 結(jié)果分析 本臨床試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)是胃竇黏膜萎縮的病理改善情況，包括慢性炎癥、活動(dòng)性炎癥、萎縮和腸化評(píng)分的變化情況及治療前后胃竇黏膜腺體數(shù)量的變化情況[11]，次要觀察指標(biāo)包括標(biāo)內(nèi)鏡下黏膜萎縮、紅斑、糜爛、出血和膽汁反流[12]評(píng)分及上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣、惡心及上腹燒灼感等癥狀[13]評(píng)分變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SAS 9.0 軟件進(jìn)行分析，所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05 為所檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)意義。治療前后計(jì)量資料以x±s 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，兩個(gè)相關(guān)樣本采用Wilcoxon Signed-Rank檢驗(yàn)（采用SPSS13.0 α=0.05），比較治療后與基線值進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 基線數(shù)據(jù) 受試者的基線組織學(xué)評(píng)分見(jiàn)表1，兩個(gè)醫(yī)院治療前萎縮的評(píng)分分別為（1.48±0.81）分和（1.53±0.83）分，其胃竇黏膜萎縮程度為輕中度；治療前慢性炎癥評(píng)分為（1.81±0.68）和（1.93±0.59）分；治療前活動(dòng)性炎癥評(píng)分為（0.71±0.85）和（0.60±0.91）分；治療前腸化評(píng)分為（0.76±0.89）和（1.00±1.13）分。

2.2 受試者的基線癥狀評(píng)分比較 治療前上腹痛評(píng)分為（2.19±1.778）分，上腹脹評(píng)分為（2.48±1.662）分，早飽評(píng)分為（1.62±2.156）分，噯氣評(píng)分為（2.19±2.442）分，惡心評(píng)分為（0.95±1.857）分，其他癥狀包括上腹燒灼感評(píng)分為（1.81±2.089）分。見(jiàn)表3。

受試者的基線內(nèi)鏡評(píng)分見(jiàn)表3，黏膜萎縮評(píng)分為（2.38±0.590）分，紅斑評(píng)分為（1.43±0.764）分，糜爛評(píng)分為（1.05±1.024）分，出血評(píng)分為（0.29±0.561）分，膽汁返流評(píng)分為（0.24±0.700）分，其中出血和膽汁返流的內(nèi)鏡評(píng)分均低于1。

表3 改性鈉基蒙脫石散治療慢性萎縮性胃炎治療前后內(nèi) 鏡檢查評(píng)分比較

2.3 主要臨床研究終點(diǎn) 組織學(xué)評(píng)分變化見(jiàn)表1。用改性鈉基蒙脫石散治療3 個(gè)月后對(duì)萎縮的評(píng)分明顯下降（P<0.05）。兩例患者治療前后胃竇黏膜切片比較見(jiàn)圖2，可以看到治療后胃竇黏膜萎縮情況較治療前改善，胃竇黏膜腺體數(shù)量較治療前增加?；顒?dòng)性炎癥和腸化評(píng)分未見(jiàn)明顯下降（P>0.05）。慢性炎癥評(píng)分存在下降的趨勢(shì)，其中一組病理評(píng)價(jià)其下降達(dá)到顯著差異（P<0.05）,而另一組沒(méi)有達(dá)到顯著差異（P>0.05）。

表1 改性鈉基蒙脫石散治療慢性萎縮性胃炎治療前后病理評(píng)分比較

2.4 次要結(jié)果評(píng)估 所有癥狀評(píng)分均隨治療時(shí)間延長(zhǎng)呈現(xiàn)下降趨勢(shì)（表2），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中上腹痛及上腹脹評(píng)分下降較明顯。改性鈉基蒙脫石散治療3 個(gè)月后黏膜萎縮、紅斑及糜爛評(píng)分明顯下降（P<0.05），而出血、膽汁反流評(píng)分未見(jiàn)明顯改變（P>0.05，表5）。

表2 改性鈉基蒙脫石散治療慢性萎縮性胃炎治療前后癥狀評(píng)分比較

2.5 安全性分析 本研究期間未出現(xiàn)肝酶升高、腎功能異常、血尿常規(guī)異常等具有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室異常，研究中沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。少數(shù)患者出現(xiàn)便秘。

3 討論

已有研究表明，根除幽門(mén)螺桿菌可逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎患者的黏膜萎縮。然而，通過(guò)增強(qiáng)胃黏膜屏障功能是否可以逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎黏膜萎縮，目前未見(jiàn)報(bào)道?，F(xiàn)有的胃黏膜保護(hù)劑可以改善慢性萎縮性胃炎的某些癥狀，但對(duì)于逆轉(zhuǎn)萎縮，特別是腸化或非典型增生的療效尚不清楚[14]。

本研究通過(guò)對(duì)慢性萎縮性胃炎患者應(yīng)用改性鈉基蒙脫石散治療，希望改性鈉基蒙脫石散能與人胃粘液層相互作用，增強(qiáng)胃粘液層屏障，在粘液成分和流變學(xué)中發(fā)揮作用。改性鈉基蒙脫石散覆蓋在胃黏膜表面，通過(guò)與糖蛋白結(jié)合，增強(qiáng)胃黏膜層的彈性和粘聚力，增強(qiáng)其抗胃酸、抗病原微生物和抗胃腔毒素的能力，從而保護(hù)和修復(fù)胃黏膜。本研究表明，用改性鈉基蒙脫石散治療3 個(gè)月后對(duì)萎縮的評(píng)分明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩例患者治療前后胃竇黏膜切片比較可以看到治療后胃竇黏膜萎縮情況較治療前改善，胃竇黏膜腺體數(shù)量較治療前增加?；顒?dòng)性炎癥和腸化評(píng)分未見(jiàn)明顯下降（P>0.05）；慢性炎癥評(píng)分存在下降的趨勢(shì)，其中一組病理評(píng)價(jià)其下降達(dá)到顯著差異（P<0.05）,而另一組沒(méi)有達(dá)到顯著差異（P>0.05）。研究數(shù)據(jù)表明用改性鈉基蒙脫石散治慢性萎縮性胃炎患者3 個(gè)月，可以顯著改善胃竇黏膜萎縮。所有癥狀評(píng)分均隨治療時(shí)間延長(zhǎng)呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中上腹痛及上腹脹評(píng)分下降較明顯。結(jié)果表明用改性鈉基蒙脫石散治療慢性萎縮性胃炎患者能顯著改善患者的臨床癥狀。改性鈉基蒙脫石散治療3 個(gè)月后黏膜萎縮、紅斑及糜爛評(píng)分明顯下降（P<0.05），而出血、膽汁反流評(píng)分未見(jiàn)明顯改變（P>0.05）。結(jié)果表明用改性鈉基蒙脫石散治療慢性萎縮性胃炎患者可以改善內(nèi)鏡下胃黏膜萎縮、紅斑和糜爛表現(xiàn)。這一結(jié)果初步提示改性鈉基蒙脫石散可以改善慢性萎縮性胃炎的胃竇黏膜萎縮。但是對(duì)胃竇黏膜的活動(dòng)性炎癥和腸化的改善作用不明顯，可能是因?yàn)楦男遭c基蒙脫石散沒(méi)有根除幽門(mén)螺桿菌的作用。此外，改性鈉基蒙脫石散對(duì)出血、膽汁反流也沒(méi)有明顯改善作用，可能是因?yàn)槌鲅?、膽汁反流在慢性萎縮性胃炎患者中的發(fā)生率比較低。

本試驗(yàn)不足之處包括：（1）該項(xiàng)臨床初步研究是一個(gè)開(kāi)放性、非對(duì)照和單中心的臨床試驗(yàn)；（2）研究的樣本量??；（3）改性鈉基蒙脫石散治療時(shí)間只有3個(gè)月。本研究初步顯示其治療慢性萎縮性胃炎患者的有效性，并且具有安全性，但需要進(jìn)一步的隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。