右美托咪定對(duì)老年心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄發(fā)生的保護(hù)作用

尹茂英，趙玉潮，陳 萍，熊 莉

譫妄常常于全麻手術(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)，是一種常見的并發(fā)癥，尤其是對(duì)于老年患者來說，術(shù)后譫妄的出現(xiàn)很可能獨(dú)立預(yù)測患者術(shù)后的死亡。有研究顯示，術(shù)后在重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit,ICU）的患者若出現(xiàn)譫妄，時(shí)間每增加1 d，患者的1 年生存率降低約10%[1]。即使不造成死亡，也有大約25%的患者出現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction,POCD），其認(rèn)知水平與輕度阿爾茨海默證相當(dāng)[2]。而對(duì)于年齡超過65 歲的患者，其轉(zhuǎn)化成癡呆的概率可高達(dá)70%[3-4]。除此之外，手術(shù)后如果出現(xiàn)譫妄與很多危險(xiǎn)效應(yīng)相關(guān)，目前已知與還與住院時(shí)間延長、主要圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)病率升高相關(guān)[5-6]。常見的心臟手術(shù)，如冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，不僅是耗時(shí)長的大手術(shù)，同時(shí)涉及到體外循環(huán)的使用，增加了術(shù)后譫妄的發(fā)生率，可高達(dá)37%～52%[7]。

右美托咪定（Dexmedetomidine,Dex）是一種高效的a2 激動(dòng)劑，目前廣泛應(yīng)用于危重患者譫妄癥狀的控制，并且對(duì)鎮(zhèn)靜劑和阿片類藥物等譫妄類藥物具有協(xié)同作用[8]。Dex 的特性在于有抗交感神經(jīng)、協(xié)同鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，還具有抗焦慮和較小的呼吸抑制作用。Dex 的這些作用可能由兩種機(jī)制介導(dǎo)：首先，Dex 可以通過抑制腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，因此對(duì)幾乎所有大腦部位都有抑制作用；其次，Dex 對(duì)丘腦核也具有抑制作用[9-10]。在大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，Dex 對(duì)減輕大鼠神經(jīng)病理性疼痛也有顯著作用[11]。盡管迄今為止的研究存在不一致的結(jié)果，但薈萃分析的結(jié)果顯示Dex 在心臟手術(shù)患者中的應(yīng)用可以顯著降低術(shù)后譫妄的產(chǎn)生[12]。然而，對(duì)于中國老年人群患者，圍手術(shù)期使用Dex 是否能減少患者術(shù)后譫妄和病死率的發(fā)生，目前還缺乏相應(yīng)的數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究篩選了2017 年1 月～2021年1 月在宜賓市第二人民醫(yī)院接受心臟手術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）在體外循環(huán)下接受心臟手術(shù)；（2）年齡>60 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）已知對(duì)Dex 不耐受或過敏；（2）不能提供書面同意的；（3）先前診斷或懷疑患有嚴(yán)重神經(jīng)認(rèn)知障礙的患者，簡易精神狀態(tài)檢查（mini-mental state examination,MMSE）評(píng)分<24分；（4）有顱腦損傷的患者，或術(shù)前1 年內(nèi)有顱內(nèi)出血；（5）有精神疾病病史；（6）血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者（平均動(dòng)脈壓<55 mmHg）；（7）Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯患者；（8）脊髓損傷伴自主神經(jīng)功能障礙患者。最后共納入289 例患者，并根據(jù)使用Dex 分為兩組，Dex 組（共117 例）和對(duì)照組（共172 例）。本研究方案經(jīng)宜賓市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 手術(shù)過程 根據(jù)調(diào)整后的體重計(jì)算Dex的劑量?；颊咴诼樽碚T導(dǎo)后10 min，Dex 組輸注0.7 μg/（kg·h）劑量的Dex，對(duì)照組未輸注Dex。在手術(shù)結(jié)束前約30 min，繼續(xù)輸注0.4 μg/（kg·h）。氣管拔管并術(shù)后進(jìn)入ICU 后，每20min 將劑量減少一半，最終RASS 評(píng)分為1 或0。書中根據(jù)患者情況，適量調(diào)整。其余按照麻醉標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行，并通過腦電圖密切監(jiān)測患者麻醉深度。術(shù)前記錄患者的基礎(chǔ)信息。

1.3 術(shù)后指標(biāo)的觀察 術(shù)后主要觀察指標(biāo)是術(shù)后譫妄的發(fā)生率，使用CAM-ICU（Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit）評(píng)分進(jìn)行篩查，每天2 次，直到術(shù)后第5 d，最遲在出院或術(shù)后第14 d。用陽性譫妄篩查法測定譫妄持續(xù)時(shí)間。在所有譫妄篩查時(shí)間點(diǎn)，采用面部焦慮量表對(duì)術(shù)后焦慮狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估[12]。MMSE 評(píng)分篩查所有測試時(shí)間點(diǎn)的主要神經(jīng)認(rèn)知障礙和癡呆狀況。

其他關(guān)注的指標(biāo)包括術(shù)后感染情況和ICU 病情嚴(yán)重程度。主要通過SOFA 評(píng)分、SAPS 2 評(píng)分和APACHE 評(píng)分來衡量。此外，還記錄了90 d 病死率、ICU 和住院時(shí)間、機(jī)械通氣和脫機(jī)失敗率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 根據(jù)量表和指標(biāo)的不同，采用χ2檢驗(yàn)（分類變量）或Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗(yàn)（連續(xù)變量）比較兩組患者相關(guān)指標(biāo)之間的差異。使用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行生存分析，并用Log-rank研究比較差異。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有的數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0（IBM，美國）進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 兩組患者基線特征的對(duì)比。所有入組患者的平均年齡為71.8 歲，女性107 例，占37.0%，兩組患者的年齡和性別構(gòu)成沒有顯著差異。Dex 組患者的平均BMI 為（24.2±3.3）kg/m2，略高于對(duì)照組的（23.7±4.1）kg/m2，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.087）。此外。還記錄和比較了兩組患者ASA 評(píng)分、MMSE 評(píng)分、焦慮評(píng)分、NYHA 評(píng)分，兩組依然沒有顯著差異。見表1。

2.2 術(shù)后譫妄及神經(jīng)損傷發(fā)生的比較 術(shù)后譫妄是本研究的主要觀察結(jié)果，見表2。Dex 組患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（14.5% vs 48.8%，P<0.001），但兩組之間譫妄的平均持續(xù)時(shí)間沒有顯著差異（P=0.087），分別為（2.2±1.2）d 和（1.9±0.9）d。同樣對(duì)于NMSE 評(píng)分和POCD 的發(fā)生，兩組也沒有顯著差異（P=0.821 和0.657）。然而，Dex 組患者的術(shù)后焦慮狀態(tài)顯著改善，降為12.8%，顯著低于對(duì)照組（P<0.001）。

2.3 術(shù)后其他并發(fā)癥發(fā)生的比較 兩組患者術(shù)后其他并發(fā)癥的發(fā)生情況對(duì)比，見表3。兩組患者之間的手術(shù)時(shí)間、ICU 住院時(shí)間和總住院時(shí)間都沒有顯著差異。并且疾病的嚴(yán)重程度之間也無顯著差異，SOFA、saps2 和APACHE 評(píng)分都比較接近。然而，在術(shù)后90 d 的隨訪期內(nèi)，Dex 組有4 例患者死亡，而對(duì)照組有25 例患者死亡，兩者具有顯著差異（P=0.002，Log-rank P=0.004）。兩組在ICU 或住院時(shí)間方面無顯著差異（表2）。

表2 兩組患者的術(shù)后神經(jīng)并發(fā)癥發(fā)生比較

表3 兩組患者的術(shù)后并發(fā)癥比較

圖1 兩組患者累計(jì)死亡率的Kaplan-Meier 曲線

3 討論

本研究探討了右美托咪定在老年心臟手術(shù)患者中對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，圍手術(shù)期給予Dex 注射，術(shù)后患者譫妄的發(fā)生率從48.8%顯著降低到14.5%，此外，患者的焦慮情緒顯著減輕，3 月內(nèi)的死亡率也明顯下降。

術(shù)后譫妄在接受心臟手術(shù)的老年患者中很常見，據(jù)報(bào)道，接受心臟手術(shù)的老年患者中，術(shù)后譫妄的發(fā)生率30%～55%[13]。前期有研究表明，Dex 在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)可以對(duì)神經(jīng)功能和動(dòng)物的認(rèn)知起到顯著的保護(hù)作用[14]。而在臨床研究中，前期也有報(bào)道Dex的使用在麻醉過程中的神經(jīng)保護(hù)作用[15]。本研究進(jìn)一步證實(shí)了這樣的結(jié)果。

目前已經(jīng)發(fā)表的一些針對(duì)Dex 對(duì)術(shù)后譫妄發(fā)生影響的研究[16-17]中，Deiner 等人的研究是最大的前瞻性多中心非心臟手術(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[16]，共納入390 名患者，但結(jié)果顯示術(shù)后譫妄的發(fā)生率并沒有顯著降低。造成這種差異的原因，可能是因?yàn)樵撗芯考{入的患者不包括ASA>3 級(jí)的患者，并且該研究的大手術(shù)僅定義為住院時(shí)間>2 d，患者在整個(gè)住院期間僅評(píng)估一次譫妄。相反，本研究不包括MMSE<24 的患者，主要集中在心臟手術(shù)，且重點(diǎn)是接受大手術(shù)的患者，術(shù)后較長時(shí)間、高劑量的Dex 給藥都可能是產(chǎn)生這種效果的原因。

對(duì)于其他的一些非心臟手術(shù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括骨科手術(shù)、頜面外科手術(shù)和胸外科手術(shù)[17-19]，雖然Dex 的使用時(shí)間和劑量上不一致但都以譫妄的發(fā)生為主要研究目標(biāo)，然而結(jié)果卻有所不同。Liu 等[18]對(duì)于骨科手術(shù)患者的研究表明術(shù)后譫妄顯著降低，即使是對(duì)于術(shù)前有遺忘性輕度認(rèn)知障礙的患者，Dex也可以顯著減少術(shù)后譫妄的發(fā)生。Kim 等人對(duì)胸腔鏡肺切除術(shù)[17]的患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Dex 可以顯著降低躁動(dòng)的發(fā)生率，但術(shù)后譫妄的發(fā)生率沒有顯著差異。Yang 等[19]對(duì)頜面外科手術(shù)的患者的研究，也沒有發(fā)現(xiàn)譫妄發(fā)生率的差異。

雖然前期的研究結(jié)果存在一定的矛盾之處，但薈萃分析的結(jié)果總體來說對(duì)于圍手術(shù)期使用Dex對(duì)于術(shù)后譫妄的影響，還是給出了較為積極的結(jié)果，與本研究的結(jié)果一致[12，20]。

關(guān)于Dex 的使用最佳方式，Lee 等[21]將患者分為三組：一組口服加手術(shù)全程的靜脈輸注，一組僅口服，一組生理鹽水。結(jié)果顯示第一組患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率降低最低，為24.8%，而其余兩組為18.4%和9.5%。因此在本研究中使用全程靜脈注射的方式進(jìn)行研究。

關(guān)于心臟手術(shù)中Dex 使用的研究，前期Li 等[22]納入了接受冠狀動(dòng)脈旁路移植或瓣膜置換手術(shù)的患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后譫妄的減少，但與對(duì)照組差異不顯著，可能是因?yàn)闃颖玖坎蛔阍斐傻?。Massoumi等[23]對(duì)接受冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后譫妄顯著降低，但該研究譫妄持續(xù)時(shí)間和其他的神經(jīng)精神癥狀沒有進(jìn)一步的研究。本研究優(yōu)勢在于，術(shù)后持續(xù)時(shí)間長，排除了術(shù)前MMSE <24 的患者，因此減少了術(shù)前神經(jīng)潛在疾患對(duì)術(shù)后譫妄的影響。此外，本研究在探究譫妄發(fā)生的同時(shí)，關(guān)注了一些神經(jīng)精神量表的差異，更加具體的探究了Dex 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用。最后，本研究術(shù)后隨訪了3 個(gè)月，對(duì)長期的病死率進(jìn)行了探討，關(guān)注Dex的長期預(yù)后效應(yīng)。

然而，本研究存在一定的局限性。最主要一點(diǎn)是老年高危手術(shù)患者可能在ICU 的停留較長，這一群體本身容易發(fā)展為譫妄，其中眾多的影響因素不能完全排除。本研究的回顧性設(shè)計(jì)難以避免存在偏移，其中最大的偏移在于對(duì)照組為空白對(duì)照，沒有注射同等的生理鹽水。最后，關(guān)于Dex 對(duì)術(shù)后長期認(rèn)知功能的影響，本研究沒有繼續(xù)探討。

總之，本研究表明，圍手術(shù)期使用右美托咪定可顯著降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率、減輕術(shù)后焦慮狀態(tài)，且無不良反應(yīng)的發(fā)生。Dex 是降低術(shù)后譫妄發(fā)生的有前景的藥物。