小劑量阿司匹林預(yù)防雙胎妊娠期高血壓疾病的效果

羅世福，彭珠蕓，丁 艷，鄭英如，鄭秀惠

雙胎妊娠作為高危妊娠的一種，與單胎妊娠相比，圍產(chǎn)期具有更高的病死率和發(fā)病率，雙胎妊娠更容易伴隨產(chǎn)生妊娠期高血壓疾病、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)和低體重兒等多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響孕婦和新生兒健康甚至威脅生命，常常造成不良妊娠結(jié)局[1]。阿司匹林是目前預(yù)防心血管并發(fā)癥最廣泛的處方藥物[2]，小劑量阿司匹林也被廣泛用于預(yù)防妊娠相關(guān)的血管疾病，如子癇前期和胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限以及抗磷脂綜合征等母體疾病，并且，全世界范圍內(nèi)，越來(lái)越多的孕婦也開(kāi)始服用此藥物[3-4]。然而，在妊娠期間使用小劑量阿司匹林的適應(yīng)證、劑量以及治療開(kāi)始時(shí)的胎齡仍有爭(zhēng)議。特別是小劑量阿司匹林對(duì)于雙胎妊娠的應(yīng)用及效果分析，報(bào)道較少。因此，本研究擬選取雙胎妊娠孕婦，分別預(yù)防性給予小劑量阿司匹林及安慰劑對(duì)照處理，觀察小劑量阿司匹林對(duì)雙胎妊娠期高血壓疾病預(yù)防效果及妊娠結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年5 月～2021 年4 月在我院就診的雙胎妊娠孕婦，共計(jì)120 例，均簽署知情同意書(shū)，按照1∶1 比例采用隨機(jī)分組分為小劑量阿司匹林組（觀察組）和安慰劑對(duì)照組，收集病人年齡、胎齡、孕前體重指數(shù)、初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦、慢性腎病史、慢性高血壓史、糖尿病史、子癇家族史、單絨雙羊、雙絨雙羊等基本信息。

1.2 研究方法 在隨機(jī)對(duì)照階段，小劑量阿司匹林組（觀察組）采用75 mg/次（體重<50 kg）或100 mg/次（體重>50 kg），每天1 次，小劑量阿司匹林（拜耳醫(yī)藥，批號(hào)BJ57960）預(yù)防性口服給藥，對(duì)照組給予安慰劑，干預(yù)起始胎齡為12～20 w，至妊娠35 w 結(jié)束，當(dāng)孕婦出現(xiàn)胎膜早破、陰道流血、腹痛等早產(chǎn)或者流產(chǎn)癥狀時(shí)停止服用。所有孕婦均給予定期超聲復(fù)查、胎兒發(fā)育監(jiān)測(cè)、血壓監(jiān)測(cè)等，盡量延長(zhǎng)孕周。本研究經(jīng)陸軍特色醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 觀察指標(biāo)（1）兩組孕婦妊娠期高血壓疾病情況（妊娠期高血壓、輕度子癇前期、重度子癇前期、子癇、慢性高血壓未并發(fā)子癇前期、慢性高血壓并發(fā)子癇前期）；（2）母體結(jié)局：剖腹產(chǎn)、順產(chǎn)、出生時(shí)孕周、產(chǎn)后出血量、產(chǎn)后出血（剖腹產(chǎn)出血量≥1000 ml，順產(chǎn)≥500 ml）、孕期出血性疾??；（2）圍生兒結(jié)局：新生兒出生體重、胎兒窘迫、出生后轉(zhuǎn)新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）、胎兒生長(zhǎng)受限、新生兒出血性疾病。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 列聯(lián)表資料采用χ2或Fisher精確檢驗(yàn)，正態(tài)分布資料采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用中位數(shù)（1/4,3/4 位數(shù)）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行比較，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者基線特征比較 觀察組與對(duì)照組基線特征比較無(wú)顯著差異（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 小劑量阿司匹林對(duì)雙胎妊娠期高血壓疾病預(yù)防效果 采用小劑量阿司匹林預(yù)防給藥后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：觀察組雙胎妊娠期高血壓疾病患病率（6.7%）較對(duì)照組（25.0%）明顯減低（P<0.05，表2），并且，重度子癇前期患病率（0%）較對(duì)照組（11.7%）明顯減低（P<0.05，表2）。

2.3 小劑量阿司匹林對(duì)雙胎妊娠母體結(jié)局影響觀察組出生時(shí)孕周為（36.6±1.2）w 較對(duì)照組的（35.8±2.2）w 明顯延長(zhǎng)（P<0.05），而兩組間胎盤早剝、孕期出血性疾病、生產(chǎn)方式、產(chǎn)后出血情況比較均無(wú)顯著差異。見(jiàn)表3。

表3 小劑量阿司匹林對(duì)雙胎妊娠母體結(jié)局影響

2.4 小劑量阿司匹林對(duì)雙胎妊娠圍生兒結(jié)局影響

觀察組胎兒生長(zhǎng)受限率（15.0%）、出生轉(zhuǎn)NICU率（20.8%）較對(duì)照組的（25.8%和40.8%）明顯減低（P<0.05），新生兒出生體重（2568.4±366.3）g 較對(duì)照組（2289.8±492.9）g 明顯增加（P<0.05），而兩組間新生兒出血性疾病、胎兒窘迫發(fā)生率等比較均無(wú)顯著差異。見(jiàn)表4。

表4 小劑量阿司匹林對(duì)雙胎妊娠圍生兒結(jié)局影響

3 討論

預(yù)防性小劑量阿斯匹林的用法及用量應(yīng)為每晚服用一次，劑量50～150 mg 不等，多項(xiàng)結(jié)果表明，小劑量阿司匹林預(yù)防給藥能夠使子癇前期發(fā)病率顯著降低，尤其適用于高危妊娠[5-7]。然而，由于阿司匹林能夠通過(guò)胎盤屏障并抑制胎兒血小板聚集，因此超過(guò)100 mg 用量的受試者數(shù)量較少，而每天150 mg 阿司匹林的預(yù)防性應(yīng)用給藥的安全性也需要更多的研究證實(shí)[8]。因此，本研究采用了每天75 mg或100 mg 阿司匹林的預(yù)防性給藥，保證了雙胎妊娠孕婦和胎兒的安全。

本研究采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)小劑量阿司匹林在雙胎妊娠中的應(yīng)用數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，結(jié)果證實(shí)小劑量阿司匹明顯降低了雙胎妊娠期高血壓疾病特別是子癇前期的發(fā)病率，這與Euser 等[9]報(bào)道一致。一些研究認(rèn)為，在妊娠<16 w 即開(kāi)始使用小劑量阿司匹林干預(yù)比妊娠>16 w 更能有效的預(yù)防子癇前期的發(fā)生[10]，本研究觀察組重度子癇前期發(fā)病率低，預(yù)防效果較好，可能與干預(yù)胎齡（平均為15 w）較早有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道預(yù)防性使用小劑量阿司匹林可以降低胎兒生長(zhǎng)受限和早產(chǎn)的發(fā)生率[11-12]，本研究同樣證實(shí)阿司匹林能夠降低雙胎妊娠胎兒生長(zhǎng)受限發(fā)生率和出生時(shí)轉(zhuǎn)NICU 率，能夠延長(zhǎng)胎齡和增加新生兒出生體重。目前，沒(méi)有研究能夠明確表明，預(yù)防性小劑量阿司匹林給藥顯著增加母體產(chǎn)后出血、自然流產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、新生兒出血性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，本研究同樣證實(shí)了這點(diǎn)。

目前，由于預(yù)防性小劑量阿斯匹林在雙胎妊娠中研究較少，且結(jié)果差異很大，極大限制了研究結(jié)果對(duì)臨床指導(dǎo)的適用性。本研究采用小劑量阿司匹林的預(yù)防給藥，證實(shí)其能夠降低雙胎妊娠期高血壓疾病特別是子癇前期的發(fā)病率，并能改善妊娠結(jié)局，且安全性較高，對(duì)臨床工作具有積極的指導(dǎo)意義。